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1.1. 引言

黃酮是植物的代謝物，具有廣泛的生物活性，大量報(bào)告表明其具有抗氧化、抗癌、抗病毒和抗炎等藥理特性。藥物合成屆一直在積極探索快速擴(kuò)展黃烷酮化學(xué)空間的方法。傳統(tǒng)的合成方法是2′-羥基苯乙酮與芳香醛縮合，通過(guò)Claisen-Schmidt反應(yīng)/生成α-羥基酮，但此方法在該底物中的適用性受到限制。邁克爾加成反應(yīng)中，過(guò)渡金屬催化為合成黃酮類化合物提供了一種可行的替代方法，但該方法通常需要昂貴的重金屬或者易于氧化水解的試劑，從而將共軛加成作用導(dǎo)向色素的親電β位點(diǎn)。雖然這些策略能夠合成黃酮類化合物，但由于底物的限制和重金屬的使用，導(dǎo)致其在應(yīng)用于復(fù)雜分子時(shí)具有局限性。鑒于黃酮類化合物的普遍性和重要性，特別是在藥物化學(xué)的應(yīng)用中，所以亟需開發(fā)一種，條件溫和，具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，且不使用過(guò)渡金屬的綠色高效合成方法。

吲哚作為許多生物活性化合物中重要的雜環(huán)骨架，在藥物化學(xué)中抗癌藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。吲哚與色酮直接邁克爾加成可能是獲得色酮-吲哚骨架的有效方法。然而，由于氧原子的給電子效應(yīng)，阻礙了圖2-1a中的反應(yīng)?；趯?duì)色酮-3-甲醛轉(zhuǎn)化的研究，我們假設(shè)色酮-3-甲醛可以通過(guò)1,4-加成反應(yīng)作為所需化合物的底物。通常，色酮-3-甲醛和吲哚之間反應(yīng)產(chǎn)生1,2-加成產(chǎn)物，較差的區(qū)域選擇性限制了它們?cè)谏?/span>-吲哚骨架合成中的應(yīng)用。 

圖1-1色酮-吲哚骨架的傳統(tǒng)合成技術(shù)及本技術(shù)

1.2. 基于多組分反應(yīng)合成黃酮類化合物

我們認(rèn)為基于色酮的多組分反應(yīng)是快速擴(kuò)展化學(xué)多樣性和獲取新型類黃酮化學(xué)空間的重要方法。根據(jù)前期對(duì)C2色素激活的研究，采用色酮-3-甲醛、胺和吲哚的多組分反應(yīng)，以檢驗(yàn)我們的假設(shè)（圖2-1c）。此化學(xué)反應(yīng)成功的關(guān)鍵步驟在于防止1,2-加成加合物的形成，控制基于色酮的多組分反應(yīng)中的區(qū)域選擇性和高化學(xué)選擇性。多組分反應(yīng)策略能夠加快黃酮的合成，縮短合成步驟，簡(jiǎn)化操作流程，減少反應(yīng)周期。

1.3. 篩選反應(yīng)條件得到最優(yōu)條件

為驗(yàn)證假設(shè)，我們以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚為底物，進(jìn)行無(wú)催化劑反應(yīng)合成黃烷酮研究（詳見表1）。同時(shí)對(duì)二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧基烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)和六氟異丙醇(HFIP)等溶劑進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)HFIP作溶劑產(chǎn)率最佳，為67%（第1-10行）。值得注意的是，以DCE為溶劑能分離出中等產(chǎn)率的4a和產(chǎn)率為23%的5a，證明溶劑對(duì)C3官能化起著關(guān)鍵作用，這對(duì)于黃烷酮4a的形成至關(guān)重要。我們的研究結(jié)果與前期調(diào)研文獻(xiàn)一致，表明酮和烯胺之間存在氫鍵促進(jìn)了1,4- Michael加成的成功。由實(shí)驗(yàn)可知，該反應(yīng)在室溫下4小時(shí)(第11行)內(nèi)產(chǎn)率最高，而且時(shí)間或溫度變化對(duì)4a或5a的形成起反作用(第12-14行)。此外，調(diào)整反應(yīng)物的化學(xué)計(jì)量比對(duì)產(chǎn)率提升沒有明顯作用（第15-17行）。當(dāng)將1.0當(dāng)量的HFIP加入到含有3-甲?；⑹宥“泛瓦胚岬?/span>MeCN溶液中時(shí)，產(chǎn)物4a的產(chǎn)率仍然相當(dāng)（第18行）。這表明HFIP可以作為布朗斯臺(tái)德酸來(lái)引發(fā)多組分串聯(lián)反應(yīng)。因此，優(yōu)化的反應(yīng)條件確定為：色酮-3-甲醛（0.3 mmol），胺（0.36 mmol），吲哚（0.3 mmol），以HFIP為溶劑，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。

表1-1反應(yīng)條件優(yōu)化

確定最佳反應(yīng)條件后，我們繼續(xù)探索在室溫下合成黃酮類化合物的新型無(wú)催化劑多組分反應(yīng)的范圍（圖2-2）所示。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，黃烷酮4a的分離率為89%，未檢測(cè)到1,2-加成化合物，這種高區(qū)域選擇性是因?yàn)檫胚岷土惐?/span>(HFIP)之間存在氫鍵。在未受保護(hù)的吲哚中也觀察到相同情況：一系列具有不同官能團(tuán)(5-Cl, 6-Br, 5-I)的未取代吲哚在沒有金屬催化劑的情況下有效反應(yīng)，產(chǎn)物4b-4d收率高(90-94%)。通過(guò)x射線衍射分析(CCDC 2414822)證實(shí)4a的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)O₂和H₂之間的氫鍵(2.091 ?)穩(wěn)定了(Z)-異構(gòu)體的形式，為氫鍵和HFIP在合成黃酮異構(gòu)體中的協(xié)同作用提供了有力的證據(jù)。值得注意的是，5-氮雜吲哚參與了該反應(yīng)，生成了黃酮類似物4e，產(chǎn)率為83%。此外，具有C2取代基的化合物，是合適的反應(yīng)物，可以產(chǎn)生4f-4j。這些結(jié)果表明，吲哚部分的位阻效應(yīng)并不能導(dǎo)致產(chǎn)率降低。同時(shí)，4n (CCDC 2414823)的晶體結(jié)構(gòu)明顯地顯示出有利于1,4-加成的氫鍵(2.028 ?or 2.053 ?)。然后，我們研究了色酮-3-甲醛的底物范圍，以拓寬其化學(xué)空間，證明其對(duì)富電子或缺電子取代基的化合物具有很高的耐受性，從而生成出極高產(chǎn)率的化合物4o–4u。該反應(yīng)以脂肪族(環(huán)丁胺)或芳香胺(對(duì)苯胺)作為胺源時(shí)也很有效，分別生成4v和4w，產(chǎn)率為87%和76%。這一發(fā)現(xiàn)與我們之前的研究結(jié)果一致，表明當(dāng)使用空間位阻大的脂肪胺作為反應(yīng)物之一時(shí)，以色酮作為原料用于C2活化的多組分反應(yīng)效果明顯。

1.4. 本技術(shù)的高區(qū)域選擇性

由于吲哚在藥物化學(xué)中的普遍性和重要性，所以亟需開發(fā)新型色酮-吲哚骨架。在有效合成黃酮類化合物的基礎(chǔ)上，我們旨在構(gòu)建具有N1-取代吲哚的黃酮。我們對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了初步優(yōu)化(詳細(xì)信息請(qǐng)參見支持信息)。在優(yōu)化的過(guò)程中，我們成功合成了一系列新型黃酮類化合物（圖2-3）。通過(guò)x射線衍射分析(CCDC 2414824)證實(shí)了5a的結(jié)構(gòu)和O₂和H₂之間存在氫鍵(1.998 ?)的事實(shí)，與之前的研究一致，為1,4-加成的區(qū)域選擇性提供有力幫助。值得注意的是，該反應(yīng)對(duì)多種官能團(tuán)表現(xiàn)出極強(qiáng)兼容性。鹵素取代的底物(3b-3e)通過(guò)多組分反應(yīng)轉(zhuǎn)化為色酮-吲哚。苯環(huán)上不同位置有氮原子的化合物可制得產(chǎn)物5f和5g，產(chǎn)率高達(dá)43%。以C3作為取代基團(tuán)的化合物作為起始材料，在良好的底物相容性下，得到了產(chǎn)率優(yōu)異的5h和5i。不同取代物在內(nèi)的醛類化合物也參與了該反應(yīng)，拓寬了黃酮異構(gòu)體的多樣性，得到了相應(yīng)的新型黃酮5j-5m，盡管產(chǎn)率較低。

圖1-2 C3取代吲哚黃烷酮異構(gòu)體的底物范圍

圖1-3 含有N1取代吲哚的黃烷酮異構(gòu)體的底物范圍

1.5. 本技術(shù)的具有多功能性

為證明多組分反應(yīng)策略在合成黃酮異構(gòu)體方面具有多功能性，在我們優(yōu)化的最佳條件下將 4a 的產(chǎn)量放大到克級(jí)規(guī)模（圖2-4）。在此成功的基礎(chǔ)上，我們隨后研究了該反應(yīng)是否能適用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，特別是其在生物活性分子片段中的潛力。結(jié)果表明此反應(yīng)在構(gòu)建復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性6。值得注意的是，源自利格列汀和膽固醇的底物與這種無(wú)催化劑多組分反應(yīng)相容，分別生成產(chǎn)物7和8，產(chǎn)率為 81% 和 86% 。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了我們的方法可以有效地應(yīng)用于一系列生物活性分子中，從而拓寬了其合成范圍。

圖1-4克級(jí)規(guī)模合成與后期官能化

1.6. 反應(yīng)機(jī)理

基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果和先前研究基礎(chǔ)，我們以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚作為底物，提出了一個(gè)合理的反應(yīng)機(jī)理（圖2-5）。首先，多組分反應(yīng)由亞胺I引發(fā)，該亞胺由色酮-3-甲醛1a與叔丁胺2a縮合生成。對(duì)于C3功能化的吲哚（路徑A），中間體I被HFIP質(zhì)子化形成中間體II。同時(shí)，3a在C3位發(fā)生親核加成，通過(guò)氫鍵作用形成的中間體III得到Z-異構(gòu)體IV，具有很高的立體選擇性。氫原子轉(zhuǎn)移促進(jìn)了重要前體的形成，從而生成目標(biāo)產(chǎn)物4a。對(duì)于N1-功能化吲哚產(chǎn)物的合成（路徑B），席夫堿充當(dāng)氫原子提取劑。吲哚在高溫條件下原位生成親核試劑VI。隨后，N-親核試劑攻擊染色質(zhì)的C2位置，最終選擇性合成目標(biāo)產(chǎn)物5a。

綜上所述，在此次實(shí)驗(yàn)中我們采用廉價(jià)易得的色酮-3-甲醛為原料，創(chuàng)建新型多組分反應(yīng)，避免催化劑的加入，且只生成水這一種副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氫鍵的形成顯著提升了1,4 -加成的速率，從而產(chǎn)生高區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性。這種多組分串聯(lián)技術(shù)為合成黃酮類化合物提供了一種新的策略，克服傳統(tǒng)合成方法的局限性，避免催化劑加入，縮短反應(yīng)步驟，提高反應(yīng)效率，對(duì)于開發(fā)綠色生產(chǎn)工藝具有重要意義。

雷杰，重慶文理學(xué)院碩士生導(dǎo)師，第七屆中國(guó)青年科技工作者協(xié)會(huì)會(huì)員，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)成都有機(jī)化學(xué)研究所博士，美國(guó)阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，主要從事于藥物綠色合成、小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成。主持重慶市自然科學(xué)基金創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金等省部級(jí)項(xiàng)目5項(xiàng)，獲批授權(quán)發(fā)明專利3件，其中PCT專利1件，以第一作者或通訊作者在Green Chem., Chin. J. Chem.等期刊發(fā)表論文30余篇，榮獲第十七屆“振興杯”全國(guó)青年職業(yè)技能大賽國(guó)家級(jí)銀獎(jiǎng)1項(xiàng)，省部級(jí)等榮譽(yù)或獎(jiǎng)項(xiàng)4項(xiàng)。

文獻(xiàn)詳情：

Regio- and chemoselective synthesis of flavanone isosteres via multicomponent reactions: synergistic role of hydrogen bonding and solvent effects 

Li-Xin Zhang, Zi-Yi Tang, Xin-Yue Liu, Xing-Yu Chen, Shi-Qi Jia, Xing-Wei Jiang, Xin-Yan Gao, Jia Xu & Jie Lei 

Mol Divers, 2025

https://link.springer.com/article/10.1007/s11030-025-11151-4

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