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論文DOI：10.1021/jacs.4c18358

引入螺環(huán)結(jié)構(gòu)可以顯著調(diào)整化合物的多種物理化學(xué)性質(zhì)，如親脂性、酸堿度、溶解性和代謝穩(wěn)定性等。特別是螺環(huán)丁烷，因其較高的剛性和明確的方向性，在藥物化學(xué)中已成為關(guān)鍵骨架之一。然而，多取代螺環(huán)丁烷的合成，尤其是含四元環(huán)的螺環(huán)結(jié)構(gòu)的制備，仍需深入探索。手性螺環(huán)丁烷的合成尤其具有挑戰(zhàn)性。目前，合成螺環(huán)丁烷的方法主要依賴于熱條件下的環(huán)加成策略，且大多數(shù)實(shí)例集中在氧化吲哚、醛等化合物上，這在很大程度上限制了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性。

不對(duì)稱[2+2]光環(huán)加成是生成手性四元環(huán)結(jié)構(gòu)的一種經(jīng)典方法，但至今尚未有系統(tǒng)性研究使用該方法合成手性螺環(huán)丁烷化合物的報(bào)道，僅有個(gè)別工作在探索底物普適性時(shí)合成了少量螺環(huán)丁烷。在此之前，本課題組已使用手性金屬有機(jī)籠Δ/Λ-MOC-16的半開(kāi)放限域窗口，首次實(shí)現(xiàn)了兩種光活性烯烴[2+2]環(huán)加成的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的多重控制（ACS Catal. 2024, 14, 7321-7331）?；谏鲜鲅芯?，本工作進(jìn)一步應(yīng)用Δ/Λ-MOC-16催化了一系列光活性烯烴與不同類型的環(huán)外烯烴之間的不對(duì)稱[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，成功構(gòu)筑了結(jié)構(gòu)多樣化的手性多取代螺環(huán)丁烷，并在螺環(huán)丁烷骨架上引入了1至3個(gè)具有挑戰(zhàn)性的季碳中心。    

作者采用肉桂酸酯1a和氧雜環(huán)丁烷苯乙烯衍生物1b作為模型底物，系統(tǒng)地篩選了包括光源、溶劑和溫度在內(nèi)的各種反應(yīng)條件（圖2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用0.5 mol% Δ-MOC-16作為催化劑，以白光為光源，并在DMSO:H?O（比例為1:3）的混合溶劑中，于0℃條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以73%的產(chǎn)率和85%的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物1。

圖2：反應(yīng)條件優(yōu)化

在優(yōu)化后的條件下，作者進(jìn)一步探索了該方法的適用范圍（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)反應(yīng)可以在室溫下順利進(jìn)行。對(duì)于外環(huán)芳基亞甲基氧雜環(huán)丁烷類底物，不同的烷基取代基均能良好適應(yīng)，特別是含有叔丁基的底物能夠產(chǎn)生近乎對(duì)映純的產(chǎn)物。此外，對(duì)于肉桂酸酯類底物，無(wú)論其是否帶有萘基、鹵素或三氟甲基等取代基，均可實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性。同時(shí)，該策略還適用于其他類型的外環(huán)苯基亞甲基四元環(huán)底物，證明了此方法的廣泛適用性和靈活性。  

圖3：手性螺環(huán)丁烷的合成

進(jìn)一步的，我們發(fā)現(xiàn)該方法還可以應(yīng)用于更有挑戰(zhàn)性的雙螺環(huán)丁烷的不對(duì)稱合成（圖4）。

圖4：手性雙螺環(huán)丁烷的合成

該方法不僅能夠?qū)崿F(xiàn)克級(jí)規(guī)模的制備，而且其產(chǎn)物可以通過(guò)多種衍生化反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，包括Suzuki偶聯(lián)、酰胺化、甲基化以及醛縮合等反應(yīng)。重要的是，在這些后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，手性中心保持穩(wěn)定，對(duì)映純度不受影響，這證明了該方法在合成應(yīng)用中的實(shí)際價(jià)值和廣泛適用性（圖5）。    

圖5：克級(jí)反應(yīng)與產(chǎn)物衍生化

此外，通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)手段如熒光猝滅實(shí)驗(yàn)、溶解度增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)、核磁滴定實(shí)驗(yàn)及單晶結(jié)構(gòu)分析，作者深入探討了反應(yīng)機(jī)理（圖6）。研究發(fā)現(xiàn)，MOC-16的手性開(kāi)放口袋能通過(guò)動(dòng)態(tài)主客體相互作用有效地捕獲并預(yù)排列不同的底物分子，從而確保了非常規(guī)的立體選擇性和良好的底物適應(yīng)性。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程涉及三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移機(jī)制，其中光活性肉桂酸酯產(chǎn)生的雙自由基中間體與苯乙烯型底物發(fā)生C-C鍵偶聯(lián)，隨后通過(guò)系間穿越和第二次自由基偶聯(lián)步驟形成手性螺環(huán)丁烷產(chǎn)物。        

本研究利用金屬有機(jī)籠催化的不對(duì)稱[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了含有多個(gè)手性季碳和叔碳中心的高張力螺環(huán)丁烷和雙螺環(huán)丁烷的高效合成。該策略展示了出色的官能團(tuán)容忍度，并且具有優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性，為生物活性分子和藥物的設(shè)計(jì)與合成提供了重要的模塊。

機(jī)理研究表明，金屬有機(jī)籠MOC-16可以通過(guò)主客體作用將不同底物分子特異性地封裝在其半開(kāi)放的手性窗口內(nèi)，并快速釋放環(huán)化產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)高效的立體化學(xué)控制和催化循環(huán)。這種新穎的立體選擇性催化模式克服了酶催化中底物專一性的局限，為設(shè)計(jì)新型仿酶催化劑提供了新的視角和理論基礎(chǔ)。