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吲哚噁唑環(huán)存在于多種天然產(chǎn)物及其化學(xué)衍生物的結(jié)構(gòu)中，含有該藥效團(tuán)的化合物普遍顯示出優(yōu)異的生物學(xué)和藥學(xué)活性，如抗腫瘤、抗腸道病毒、抗血栓形成、抗癲癇、抗植物病毒、抗植物致病真菌、抗農(nóng)業(yè)害蟲、除草等，在疾病治療和農(nóng)業(yè)保護(hù)等領(lǐng)域均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。作為一類廣泛被重視和關(guān)注的藥效團(tuán)，雖然噁唑啉環(huán)或噁唑環(huán)在天然產(chǎn)物中的多樣化生物合成方式被廣泛報(bào)道，然而除了假單胞菌來源的labradorins（Angew. Chem. Int. Ed.，2021）以外，大多數(shù)吲哚噁唑類化合物的生物合成方式仍然尚未闡明，很大限制了人們對(duì)吲哚噁唑生物合成方式的科學(xué)認(rèn)知，并成為該類化合物走向綠色規(guī)?；瘧?yīng)用的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸問題。Pimprinines類化合物是鏈霉菌代謝產(chǎn)生的一類結(jié)構(gòu)多樣并且生物活性顯著的吲哚噁唑生物堿，然而其生物合成機(jī)制一直懸而未決。該團(tuán)隊(duì)通過同位素標(biāo)記、生物信息學(xué)分析、基因組挖掘、基因簇異源表達(dá)、基因敲除與回補(bǔ)以及前體的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化與定量檢測等多種策略，成功定位到鏈霉菌NZY3中pimprinines生物合成基因簇。通過蛋白表達(dá)純化、酶功能的生物化學(xué)表征、產(chǎn)物有機(jī)結(jié)構(gòu)波譜解析、體外一鍋法等多種策略，闡明了PimB是一種新型的PLP依賴的色氨酸消旋酶催化D-色氨酸的形成，扮演了合成途徑“守門人”的角色，PimA是一種特殊的D-色氨酸-N-?；D(zhuǎn)移酶，而PimC是目前唯一一種催化N-?；?D-色氨酸產(chǎn)生吲哚噁唑藥效團(tuán)的α-酮戊二酸/FeII依賴的雙加氧酶，揭示出一條前所未見的D-構(gòu)型底物順次導(dǎo)向的精準(zhǔn)分子裝配線。與假單胞菌不同，這種以D型氨基酸作為途徑開關(guān)的方式體現(xiàn)了鏈霉菌次級(jí)代謝調(diào)控的復(fù)雜性和精密性。進(jìn)一步，通過PimC關(guān)鍵殘基的點(diǎn)突變與生化表征、同位素標(biāo)記與質(zhì)譜追蹤等技術(shù)手段，該研究證實(shí)吲哚噁唑環(huán)的形成采用一種自由基重排與環(huán)縮合的方式發(fā)生，同時(shí)伴隨著脫水和脫羧基反應(yīng)。此外，PimC還可以通過經(jīng)典的“羥基回彈”機(jī)制或“β正離子”機(jī)制，產(chǎn)生含有反式雙鍵的代謝副產(chǎn)物，顯示出催化功能的多樣化。鑒于pimprinines重要的醫(yī)用和農(nóng)用價(jià)值，該研究不僅為吲哚噁唑類天然產(chǎn)物的生物合成機(jī)制研究提供新的科學(xué)理論見解，也為進(jìn)一步深入開展該類高附加值生物堿的合成生物學(xué)研究提供了新穎的酶工具元件，為實(shí)現(xiàn)pimprinines及其類似物的大規(guī)模生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論和物質(zhì)基礎(chǔ)。

該研究的實(shí)施得到了國家自然科學(xué)基金和陜西省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等多個(gè)項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01705