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圖1 二苯乙烯骨架躍遷得到DJ-89治療胰腺炎和關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病因高致殘率和現(xiàn)有藥物副作用大、療效不穩(wěn)定等問(wèn)題，而胰腺炎目前臨床沒(méi)有有效藥物，長(zhǎng)期面臨治療困境。sEH在炎癥調(diào)控中至關(guān)重要，它代謝體內(nèi)的有益的抗炎因子—環(huán)氧二十碳三烯酸，促使炎癥發(fā)展，成為抗炎藥物研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)。不過(guò)，此前進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)的sEH抑制劑，因藥代動(dòng)力學(xué)缺陷或安全性問(wèn)題折戟，目前沒(méi)有任何藥物被批準(zhǔn)上市。這一現(xiàn)狀使得開(kāi)發(fā)具有全新化學(xué)骨架的藥物變得尤為迫切，也極具重要意義。此前，我們?cè)O(shè)計(jì)了多種骨架的sEH抑制劑（European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 266, 116113；European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 280.；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 18412?18447；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 22168-22190.）。此次，我們基于“骨架躍遷”策略，從天然二苯乙烯衍生物出發(fā)，設(shè)計(jì)合成了九種新型骨架化合物，最終篩選出以“苯乙酰哌啶”為核心骨架的DJ-89。該藥物在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色：1）超強(qiáng)抑制活性：DJ-89對(duì)sEH的抑制活性（IC₅₀ = 0.51 nM）比臨床候選藥EC5026（19 nM）和TPPU（44 nM）高數(shù)十倍。2）獨(dú)特抗炎機(jī)制：通過(guò)提升EETs水平并降低其代謝產(chǎn)物DHETs，DJ-89顯著抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，同時(shí)增加抗炎因子IL-10水平，這一“雙效調(diào)節(jié)”機(jī)制具有創(chuàng)新性。3）體內(nèi)顯著療效：在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，DJ-89（10 mg/kg口服）有效減輕關(guān)節(jié)腫脹和骨侵蝕；在急性胰腺炎模型中，其抑制胰腺組織的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)效果突出，同時(shí)血漿IL-6水平下降50%。4）優(yōu)異的安全性：對(duì)hERG和CYP酶影響微弱，大幅降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。5）藥代動(dòng)力學(xué)良好：口服生物利用度達(dá)8.3%，半衰期1.89小時(shí)，且主要富集于sEH表達(dá)量高的肝、腎部位，腦部暴露量低，預(yù)示其全身抗炎作用顯著且中樞副作用風(fēng)險(xiǎn)小。

圖2 在急性胰腺炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果

圖3 在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果（左圖：大鼠關(guān)節(jié)腔切片，右圖：大鼠關(guān)節(jié)CT）

通過(guò)X射線(xiàn)晶體學(xué)解析了DJ-89與sEH復(fù)合物的共晶結(jié)構(gòu)（PDB 編號(hào): 9KPI），研究發(fā)現(xiàn)其苯乙酰哌啶骨架與sEH酶活性腔形成多重相互作用：脲基與Asp335、Tyr466形成氫鍵，增強(qiáng)結(jié)合能力；三氟甲氧基芐基通過(guò)π-π作用與His524結(jié)合，增強(qiáng)親和力；哌啶環(huán)的構(gòu)象約束減少分子柔性，增加了額外的相互作用力。相較于傳統(tǒng)sEH抑制劑，DJ-89的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其在結(jié)合強(qiáng)度上實(shí)現(xiàn)提升。

圖4 化合物77（DJ-89）與sEH的結(jié)合模式

總而言之，通過(guò)天然產(chǎn)物二苯乙烯骨架躍遷得到苯乙酰基哌啶衍生物DJ-89（化合物77），借助調(diào)節(jié)體內(nèi)EET/DHET平衡，顯著降低促炎因子TNF-α/IL-6，并提升抗炎因子IL-10水平，實(shí)現(xiàn)"促炎因子-抗炎因子雙調(diào)控"。DJ-89兼具優(yōu)異藥代特性與安全性，在胰腺炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等急慢性炎癥治療中展現(xiàn)重大潛力。

附作者簡(jiǎn)介：

第一作者：北京理工大學(xué)博士生丁靜，琶洲實(shí)驗(yàn)室研究員朱旻楨。

通訊作者：梁建華，北京理工大學(xué)教授，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，研究興趣為重大疾病相關(guān)的新藥創(chuàng)制；朱心紅，杰青，琶洲實(shí)驗(yàn)室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機(jī)制和干預(yù)；馮越，北京化工大學(xué)教授，主要進(jìn)行生物大分子蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)；王浩，北京化工大學(xué)博后，主要進(jìn)行生物大分子蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)。

本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大項(xiàng)目（2022ZD0211700）資助。