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自從 Norris、Kehrmann和Wentzel 開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)三苯甲基碳正離子以來(lái)，碳正離子化學(xué)取得了顯著進(jìn)展。碳正離子現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于藥物合成、農(nóng)用化學(xué)品開(kāi)發(fā)、材料科學(xué)和天然產(chǎn)物合成，彰顯了其在現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中的關(guān)鍵作用。然而，不對(duì)稱(chēng)催化碳正離子轉(zhuǎn)化的研究相對(duì)滯后，大多數(shù)研究集中在對(duì)映選擇性單分子親核取代 (S_N1) 反應(yīng)（圖1a）上。碳正離子重排為構(gòu)建復(fù)雜的分子骨架提供了一種通用且高效的策略。盡管這些反應(yīng)具有實(shí)用性，但實(shí)現(xiàn)對(duì)這些反應(yīng)的選擇性控制，比如化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性，尤其是對(duì)映選擇性，仍然是催化體系中的一個(gè)基本挑戰(zhàn)。這一挑戰(zhàn)源于碳正離子中間體固有的高能量狀態(tài)和快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，這使得實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性極其困難。迄今為止，催化不對(duì)稱(chēng)碳正離子重排主要集中在烷基或芳基的遷移上，通常由環(huán)張力的釋放驅(qū)動(dòng)。然而，由1,2-負(fù)氫遷移驅(qū)動(dòng)的碳正離子重排，比烷基遷移更快，由于其快速性而面臨重大挑戰(zhàn)。1,2-負(fù)氫遷移反應(yīng)速度極快，活化能極低（約2-4 kcal/mol），部分受超共軛作用促進(jìn)，使其反應(yīng)速度顯著快于S_N1或E1反應(yīng)。這種快速的反應(yīng)性，以及較低的活化能壘，使得控制1,2-負(fù)氫遷移的立體選擇性尤為困難。因此，關(guān)于高效催化對(duì)映選擇性1,2-負(fù)氫遷移的報(bào)道極為稀少。目前唯一報(bào)道的例子是Arnold課題組報(bào)道的酶催化α-甲基苯乙烯對(duì)映選擇性anti-Markovnikov氧化反應(yīng)，這突顯了此類(lèi)轉(zhuǎn)化的稀有性和難度（圖1b）。

南開(kāi)大學(xué)的王浩副研究員一直致力于不對(duì)稱(chēng)催化與氮賓合成化學(xué)研究，1. 成功開(kāi)發(fā)三類(lèi)高效手性催化劑/配體體系（如手性單齒惡唑啉配體(MOX), 手性雙膦氧配體、手性tleAQ催化劑等），實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性的碳?xì)滏I活化、非活化烯烴的不對(duì)稱(chēng)官能團(tuán)化等反應(yīng)，推動(dòng)了不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域的發(fā)展。（Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15387; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 3542; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7194; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 1195）。2. 開(kāi)發(fā)了多種新穎氮賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)，顯著提升了雜原子胺化的效率與選擇性（Nat. Chem.2021, 13, 378; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202312465; CCS Chem. 2022, 4, 2258; Chem. Sci.2025, 16, 6458-6467; Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 4050.）。3. 創(chuàng)新性地將氮賓化學(xué)應(yīng)用于多肽、糖類(lèi)等復(fù)雜分子的修飾中，開(kāi)發(fā)了氮賓介導(dǎo)的新型糖苷化方法，利用硫代糖苷作為供體，拓寬了生物活性分子的合成途徑（Sci. Adv.2025, 11, eadu7747）。

近日，南開(kāi)大學(xué)王浩等人提出了一種金屬氮賓介導(dǎo)的策略，即通過(guò)分子內(nèi)金屬氮賓與烯烴發(fā)生親電加成產(chǎn)生碳正離子，進(jìn)而通過(guò)立體控制的1,2-負(fù)氫遷移，從而形成更穩(wěn)定的氮雜碳正離子，被親核試劑捕獲，生成具有連續(xù)γ,δ-手性中心的δ-內(nèi)酰胺。該反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，具有優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性（大多數(shù)實(shí)例>95% ee，>20:1 dr，圖1d），并表現(xiàn)出廣泛的底物兼容性，可兼容各種碳、氮和氧親核試劑，包括生物相關(guān)分子。

首先，作者以含末端烯烴的1,4,2-二噁唑-5-酮1a為模型底物，N-甲基吲哚2a為親核試劑，使用含有L1 配體的Cp*IrL1Cl為催化劑，NaBAr^F₄為添加劑，六氟異丙醇(HFIP)為溶劑進(jìn)行初步嘗試，發(fā)現(xiàn)可以得到手性δ-內(nèi)酰胺3 ( 52% 收率，98% ee，7:1 dr)，同時(shí)伴隨著烯烴的C-H插入產(chǎn)物3′和HFIP的溶劑解副產(chǎn)物5e (entry 1)。后續(xù)作者進(jìn)行了一系列溶劑、催化劑、反應(yīng)溫度等條件的考察，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：1a (1.5 equiv)，2a (0.2 mmol), Cp*IrL4Cl (1.5 mol%)，NaBAr^F₄ (1.5 mol%)，HFIP (0.5 M)，25 ^oC，air，5 h。

確定了最優(yōu)反應(yīng)條件之后，作者首先考察了二噁唑酮的底物范圍。最初，作者探索了各種γ-芳基取代的二噁唑酮底物。苯環(huán)上的對(duì)位取代基，例如-甲基、-苯基、鹵素（-F、-Cl、-Br）、-CF₃和-NO₂，均可得到手性?xún)?nèi)酰胺3a-3g，產(chǎn)物收率良好至優(yōu)異，ee值高達(dá)99%，dr值>20:1。苯環(huán)上的間位取代基，例如-CH₃、-F和-Cl，也可生成具有優(yōu)異收率和對(duì)映選擇性的3h-3j。此外，鄰甲基苯基和2-萘基等空間位阻較大的底物，分別以66%的收率和98%的ee值、85%的收率和>99%的ee值得到產(chǎn)物3k-3l。隨后，作者進(jìn)一步考察了γ-H和各種γ-烷基基團(tuán)取代的二噁唑酮底物。當(dāng)使用母體γ-H-取代的二噁唑酮底物時(shí)，反應(yīng)被完全抑制。當(dāng)R為甲基、正丁基、異丙基時(shí)，發(fā)現(xiàn)隨著R基團(tuán)空間位阻的增加，內(nèi)酰胺3n-3p的收率和對(duì)映選擇性得到明顯提高。這些結(jié)果表明，R基團(tuán)的空間位阻會(huì)影響反應(yīng)性和立體選擇性，從而凸顯了烯烴空間位阻在碳正離子中間體形成過(guò)程中的關(guān)鍵作用。令人驚訝的是，進(jìn)一步將R基團(tuán)的范圍擴(kuò)大到環(huán)烷烴取代基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，也可以得到目標(biāo)產(chǎn)物3q-3s，產(chǎn)率為75%?>97%，ee值均為96?98%。當(dāng)R基團(tuán)為叔丁基時(shí)，反應(yīng)得到3t，產(chǎn)率為85%，ee值為98%，這表明較大的R基團(tuán)可以增強(qiáng)反應(yīng)性和立體選擇性，猜測(cè)可能起到了穩(wěn)定碳正離子中間體的作用。此外，該催化體系兼容帶有γ-烯烴和γ-炔烴的二噁唑酮底物。

接下來(lái)，作者對(duì)各類(lèi)親核試劑進(jìn)行了考察。首先研究了碳親核試劑。如圖4所示，各種吲哚衍生物、富電子(雜)芳環(huán)化合物、富電子芳烴以及富電子烯烴以中等至良好的收率得到內(nèi)酰胺4a-4r，并具有優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（>20:1 dr）和對(duì)映選擇性（92%-99% ee）。值得注意的是，藥物分子丙磺舒和萘普生衍生的5-取代吲哚底物也具有良好的耐受性，以中等至優(yōu)異的收率和非對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物4s和4t。

隨后，作者考察了氧親核試劑(圖5)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用甲醇、氘代甲醇、乙醇、水及HFIP，均可得到目標(biāo)產(chǎn)物5a-5e，產(chǎn)率中等，且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性（93%-99% ee）。值得注意的是，酚類(lèi)衍生物作為親核試劑，生成O-進(jìn)攻的產(chǎn)物5f-5i，產(chǎn)率中等至優(yōu)異，且均具有> 99% ee和> 20:1 dr。此外，該反應(yīng)兼容含醇羥基的底物，以?xún)?yōu)異的非對(duì)映選擇性得到內(nèi)酰胺5j-5m。最后，作者對(duì)氮親核試劑進(jìn)行了考察。3-取代吲哚，二級(jí)芳胺類(lèi)親核試劑均可以以良好到優(yōu)異的收率得到5n-5t, 且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。令人鼓舞的是，基于色氨酸的二肽5u和三肽5v分別以45%和40%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，且具有良好至優(yōu)異的非對(duì)映選擇性。這種催化方法為多肽化學(xué)中色氨酸殘基的選擇性修飾提供了一種有前景的方法，凸顯了其在生物共軛和藥物化學(xué)中的潛在應(yīng)用。

為了證明該方法的實(shí)用性，作者首先進(jìn)行了克級(jí)實(shí)驗(yàn)，得到1.93 g化合物3（圖6）。通過(guò)一系列轉(zhuǎn)化，證明了化合物3的多功能性。在KOH/MeI條件下，化合物3發(fā)生甲基化，得到產(chǎn)物6a，產(chǎn)率接近定量，且ee值沒(méi)有損失。此外，使用BH₃·THF還原化合物3幾乎以定量的收率和97% ee得到產(chǎn)物6b?；衔?/span>3在Pd₂(dba)₃催化的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)中，以86%的收率和98%的ee值生成6c。最后，在0.5當(dāng)量Lawesson試劑存在下，化合物3的羰基被轉(zhuǎn)化為硫代羰基，得到產(chǎn)物6d，收率80%，ee值98%。這些轉(zhuǎn)化突顯了δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物的穩(wěn)定性和合成實(shí)用性。

為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者首先進(jìn)行了機(jī)理實(shí)驗(yàn)。如圖7a所示，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物3-d的收率>97%，ee值為99%。3-d的¹H NMR譜證實(shí)了50%的氘原子在N-α-D和芐基位置，表明3的生成涉及1,2-負(fù)氫遷移。此外，動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn) (KIE)（圖 7b）表明 KIE ～ 1.0，表明1,2-負(fù)氫遷移不是速率控制步驟。交叉實(shí)驗(yàn)（圖 7c）表明，無(wú)論是NFTB還是HFIP-d₁作溶劑，氘的引入僅發(fā)生在3-d中，而3g保持未氘化狀態(tài)。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明1,2-負(fù)氫遷移是一個(gè)分子內(nèi)過(guò)程。同樣，對(duì)于生成烯酰胺副產(chǎn)物的質(zhì)子轉(zhuǎn)移途徑，只有3-d' 引入氘，而 3g' 保持未氘化狀態(tài)。這些結(jié)果表明質(zhì)子轉(zhuǎn)移也是一個(gè)分子內(nèi)過(guò)程，并且是不可逆的。

最后，作者以二噁唑酮1a為底物、N-甲基吲哚2a為親核試劑、Cp*IrL1Cl為催化劑，進(jìn)行了密度泛函理論(DFT)計(jì)算（圖8）。提出的催化循環(huán)(圖8a)始于從催化劑中攫取Cl陰離子，形成活性催化物種陽(yáng)離子銥配合物[Ir]。該物種與1a配位生成中間體IrD，IrD經(jīng)過(guò)過(guò)渡態(tài)IrD-TS^? (ΔG^? = 22.6 kcal/mol)脫去一分子CO₂，生成Ir-?；eIrN復(fù)合物。然后與烯烴發(fā)生分子內(nèi)親電加成，通過(guò)TS1^?(ΔG^? = 11.1 kcal/mol)形成芐基碳正離子中間體IM1(ΔG = ?21.9 kcal/mol)。隨后，在特制的手性疏水微環(huán)境中，底物采取有利的構(gòu)象，使C-H鍵與芐基碳正離子的空p軌道對(duì)齊，從而促進(jìn)高度對(duì)映選擇性、協(xié)同的1,2-負(fù)氫遷移產(chǎn)生氮雜碳正離子IM2。S構(gòu)型((S)-TS2^?, ΔG? = ?19.9 kcal/mol)的過(guò)渡態(tài)能量比相應(yīng)的R構(gòu)型((R)-TS2^?, ΔG^? = ?17.1 kcal/mol)低2.8 kcal/mol，與實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到的>99% ee值一致。對(duì)(S)-TS2^?的非共價(jià)相互作用 (NCI) 分析突出了催化劑NPhth基團(tuán)與氫化物之間的關(guān)鍵C?H···π相互作用 (圖 8d 和 1d (右)，這顯著促進(jìn)了1,2-負(fù)氫遷移。隨后，IM2與N-甲基吲哚2a發(fā)生立體選擇性親核取代反應(yīng)，經(jīng)歷過(guò)渡態(tài)TS3_trans^?(ΔG? = ?24.7 kcal/mol)，得到中間體IM4_trans(ΔG = ?35.0 kcal/mol)。最后，AQ配體和內(nèi)酰胺中間體之間發(fā)生兩次連續(xù)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最終得到反式內(nèi)酰胺產(chǎn)物(ΔG^? = ?67.7 kcal/mol)，并再生出Ir催化劑，從而完成了對(duì)映選擇性1,2-負(fù)氫遷移催化循環(huán)。

綜上所述，作者開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)氮賓介導(dǎo)1,2-負(fù)氫遷移驅(qū)動(dòng)的不對(duì)稱(chēng)碳正離子重排反應(yīng)，合成了一系列具有連續(xù)γ,δ-手性中心的δ-內(nèi)酰胺。該方法不僅具有優(yōu)異的收率、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性(大多數(shù)實(shí)例的ee值均超過(guò)95%)，而且在溫和條件下，對(duì)各種親核試劑(包括碳、氧、氮和生物相關(guān)分子)表現(xiàn)出卓越的通用性。結(jié)合機(jī)理實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算闡明了分子內(nèi)對(duì)映選擇性1,2-負(fù)氫遷移控制立體化學(xué)結(jié)果。DFT計(jì)算表明，碳正離子重排主要受吸引性非共價(jià)相互作用控制，這種相互作用促使1,2-負(fù)氫遷移途徑優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)性質(zhì)子轉(zhuǎn)移途徑。此外，NCI分析強(qiáng)調(diào)NPhth結(jié)構(gòu)在催化劑骨架中的關(guān)鍵作用，該結(jié)構(gòu)能夠通過(guò)C?H···π相互作用實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性1,2-負(fù)氫遷移。該方法不僅解決了碳正離子重排化學(xué)中長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)，還為碳正離子化學(xué)中不對(duì)稱(chēng)1,2-負(fù)氫遷移建立了一個(gè)強(qiáng)大且可推廣的平臺(tái)。

該研究成果近日在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.）上發(fā)表。南開(kāi)大學(xué)王浩副研究員為通訊作者，2022級(jí)博士生范乾坤為第一作者，白子謙博士對(duì)此工作作出重要貢獻(xiàn)。衷心感謝陳弓教授和何剛教授的悉心指導(dǎo)。本研究得到國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及南開(kāi)大學(xué)等基金的資助。