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手性分子的精準構筑是現代合成化學的核心課題之一，尤其在藥物研發(fā)中至關重要。新藥開發(fā)研究表明，類似結構的手性雜環(huán)化合物中環(huán)元數或立體構型的微妙變化經常導致種子化合物藥理活性、毒性及代謝特性等生物化學性質表現出顯著差異。因此，對結構類似、包含不同尺寸環(huán)系及環(huán)上立體中心構型不同的分子家族進行的遍歷研究在藥物化學中十分必要。然而，盡管這些分子表現出結構形式上的相似性，構建這樣一族環(huán)系尺寸不同、立體化學多樣的分子從合成方法學的角度來說通常十分困難，每種不同大小的環(huán)和非對映立體化學構型均需要針對性設計不同的合成路線并逐一進行條件優(yōu)化，步驟繁瑣、效率低下，且成本高昂。因此，發(fā)展一種普適性策略，使單一手性催化劑能夠“智能適應”不同環(huán)尺寸，自動輸出可反轉調變的立體構型，將極大地方便藥物先導化合物庫的快速構建和優(yōu)化。

圖1.自適應動態(tài)動力學拆分（Adaptive DKR）的核心概念與機制

黃漢民教授團隊長期深耕于氮雜三元環(huán)鈀絡合物（Huang Complex）化學，團隊先后以其作為Leading complex發(fā)展了新型的C-N鍵復分解基元新反應(J. Am. Chem. Soc.2020,142, 18341)，并建立了有機胺動態(tài)排序的新范式(Nature Chem.2024,16, 1972)。受其獨特的動態(tài)平衡性質啟發(fā)，團隊巧妙利用胺烷基三元環(huán)鈀絡合物的動態(tài)互變特性，富有創(chuàng)見性地提出“自適應動態(tài)動力學拆分”（Adaptive DKR）手性建立新概念（圖1）。在經典DKR中，產物構型在催化劑結合底物時即被“鎖定”；而在自適應DKR模型中手性誘導步驟與催化劑-底物結合步驟“解耦”并融合于后續(xù)的轉化過程中；這使得生成的環(huán)鈀中間體的構型可調，并能根據成環(huán)過渡態(tài)的能量差異（主要由目標環(huán)尺寸決定）進行動態(tài)互變，最終實現環(huán)尺寸變化時立體構型的“自適應反轉”。

圖2.自適應DKR策略的初步實驗證據

基于這一創(chuàng)新機制，團隊發(fā)展了一套高效的鈀催化不對稱環(huán)化反應（圖2）。使用完全相同的手性雙膦配體螯合的鈀催化劑，當改變胺基二烯鏈長度（即改變目標產物的環(huán)尺寸）時，產物分子中氮原子鄰位手性中心構型發(fā)生了反轉，合成六元環(huán)和七元環(huán)的氮雜并環(huán)產物時，主要立體異構體氮原子鄰位手性中心呈S構型；而合成五元環(huán)產物時，該位置則“自適應”地反轉為R構型。該反應底物普適性優(yōu)異，能夠兼容多種水楊醛、鄰氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物，以良好的收率、非對映選擇性和對映選擇性構建含有多個連續(xù)手性中心的結構多樣（[6,6,6], [6,6,7], [6,6,5]等稠合模式）的氮雜多環(huán)化合物。

圖3.自適應DKR策略助力Martinellic acid高效全合成

該策略能夠應用于復雜天然產物 (?)-Martinellic acid 的高效全合成（圖3）。Martinellic acid分離自亞馬遜雨林植物，具有獨特的三環(huán)稠合骨架和三個連續(xù)手性中心，其立體選擇性全合成極具挑戰(zhàn)性。已知文獻報導中其合成路線為12-25步，總產率僅3.3%。黃漢民教授團隊巧妙地利用自適應DKR策略作為關鍵的手性骨架構建步驟，從商業(yè)可得原料出發(fā)，僅用9步即可完成(?)-Martinellic acid的全合成，總產率達11%，充分彰顯了自適應DKR策略在復雜分子合成中的強大威力。

《自然·化學》的審稿人對該工作給予了高度評價，稱“作者將前期對Huang Complex的深入研究和理解應用于建立自適應動態(tài)動力學拆分這一富有新意的創(chuàng)見性概念框架，為開發(fā)新穎且有力的有機合成方法學提供了堅實基礎”。Adaptive DKR概念的成功應用使得利用單一手性催化劑實現產物立體化學對目標產物環(huán)尺寸的“動態(tài)適應”成為可能，突破了長期以來環(huán)尺寸變化導致立體構型不可預測和難以控制的合成瓶頸。它不僅為高效構建結構多樣、立體化學豐富的氮雜多環(huán)化合物庫提供了變革性工具，極大地簡化了如Martinellic acid等復雜天然產物的合成路線，更重要的是其核心思想——利用催化中間體的動態(tài)可逆平衡和環(huán)尺寸依賴的過渡態(tài)能量差異來實現立體選擇性的自適應調控——為未來設計更加智能、靈活的不對稱催化策略提供了全新的范式，有望在藥物先導化合物庫的快速構建和優(yōu)化中發(fā)揮巨大作用。

該工作的第一作者是中國科學技術大學特任副研究員于幫魁，黃漢民教授為唯一通訊作者。該項研究工作得到了國家杰出青年基金（21925111）、重大研究計劃手性集成項目（92356302）和中國科學院戰(zhàn)略性先導（XDB0450301）等項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8