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高效獲得手性分子的兩種對映異構(gòu)體是不對稱合成中最基本但最具挑戰(zhàn)性的問題之一。傳統(tǒng)上，立體中心的對映體發(fā)散性構(gòu)建需要切換手性組分的構(gòu)型（如手性起始原料、助劑、催化劑等）來實現(xiàn)調(diào)控，但相反構(gòu)型的手性組分并不容易獲得。因此，利用非手性參數(shù)調(diào)控實現(xiàn)手性硫化合物的對映體發(fā)散合成，突破了傳統(tǒng)依賴手性組分切換的局限，將在藥物拓展、不對稱合成領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

手性亞磺酸酯作為含S-O鍵的硫立體中心化合物的重要前體，已經(jīng)被開發(fā)了多種不對稱合成方法。而硫亞胺酯是亞磺酸酯的氮雜類似物，也是各種氮雜硫立體異構(gòu)中心的通用前體，其不對稱合成方法卻很少報道。氮雜硫立體異構(gòu)中心因其N-取代可以提供額外的修飾位點，形成更多的氫鍵，并增強結(jié)構(gòu)多樣性，從而大大改善一些候選藥物的藥理學(xué)參數(shù)和理化性質(zhì)。幾種重要的氮雜S（VI）-基藥效團如BAY 1143572已經(jīng)進入臨床試驗階段，因此，硫亞胺酯作為多種氮雜硫手性中心的重要前體，其高效催化不對稱合成至關(guān)重要（圖1）。

圖1. 研究背景

近年來，各種含硫衍生物的新合成路線的研究備受關(guān)注，也使得硫立體中心的不對稱合成方法成為研究熱點。四川大學(xué)華西生物治療全國重點實驗室/華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）張鑫研究員團隊一直致力于有機不對稱催化以及硫手性化學(xué)研究（Science, 2019, 363, 400; Nature 2022, 604, 298; JACS Au 2023, 3, 700; Chem, 2021, 7, 1451，Sci. Adv. 2024, 10, eadq2768）。在這些研究基礎(chǔ)上，又報道了一種利用試劑調(diào)控有機催化手性硫亞胺酯的對映發(fā)散性合成的方法，這是第一個試劑調(diào)控的有機催化的氮雜硫手性化合物的有對映體發(fā)散合成方法，并且所得到的硫亞胺酯容易轉(zhuǎn)化為多樣化的氮雜-S（IV）和S（VI）立中心（圖2）。相關(guān)論文發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Journal of the American Chemical Society上，四川大學(xué)華西生物治療全國重點實驗室博士生崔為龍和張駱強副研究員為共同第一作者，四川大學(xué)張鑫研究員和浙江工業(yè)大學(xué)葉欣藝研究員為共同通訊作者。

通過條件篩選，手性五氮胍鹽催化劑PN6與NCP的組合在反應(yīng)中提供了高水平的對映體控制，并且以95%的產(chǎn)率和96% e.e.值獲得（R）-4。后續(xù)通過對溶劑和催化劑用量的優(yōu)化，TCCA代替NCP為氯化試劑時，在5 min內(nèi)即可得到了高對映選擇性的（S）-4，收率和ee值分別為94%和95%。因此，經(jīng)過詳細的條件優(yōu)化后，僅通過簡單鹵化試劑的調(diào)控便可以實現(xiàn)手性硫亞胺酯的兩種對映體的高對映選擇性合成。

圖2. 條件篩選

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，探索了用于合成硫亞胺酯的兩種對映體的方法的底物范圍（圖3）。

主要研究了不同N-保護基和芳基取代基亞磺酰胺底物。與NCP反應(yīng)的對映選擇性受到氮原子上取代基的影響較大，僅獲得具有高對映控制的產(chǎn)物（R）-4。而與TCCA反應(yīng)表現(xiàn)出較低的靈敏度，和不同氮取代基的次磺酰胺類化合物以高的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。對位鹵代芳基亞磺酰胺以高產(chǎn)率和高對映選擇性提供了相應(yīng)硫亞胺酯11 - 13的兩種對映異構(gòu)體。在鄰位和中位取代的鹵素原子同樣適用于該方法，但鄰位甲基取代使（R）-18的ee值降低到64%。另外重點研究了含有代他考昔和塞來昔布藥物片段的磺胺類藥物，并獲得了具有高對映體控制的相應(yīng)藥物衍生物34和35。伯醇如乙醇、丁醇、新戊醇和2-萘基乙醇等均以高產(chǎn)率和高對映選擇性得到產(chǎn)物36?42的（R）和（S）-對映異構(gòu)體。值得注意的是含雙鍵的不飽和醇與次磺酰胺1a在NCP存在下反應(yīng)，得到（R）-對映體47和48，e.e.分別為93%和87%。而在使用TCCA的條件下，雙鍵容易被氯化而得到氯化產(chǎn)物。叁鍵在兩種條件下都具有良好的耐受性，并且有效地合成了49的（R）和（S）對映異構(gòu)體。N-叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基也與該方法相容（50和51）。還研究了仲醇如異丙醇和環(huán)戊醇，并合成了所需產(chǎn)物52和53。該略還可以被用來將氮雜-硫立體中心轉(zhuǎn)化為生物活性醇如表雄酮和Remdesivir的醇中間體，以產(chǎn)生相應(yīng)的硫亞胺酯57和58。

圖3. 底物范圍探索

作者通過放大實驗和對所得對映體富集的硫亞胺酯的后續(xù)轉(zhuǎn)化進一步驗證了該方法的實用性。在NCP和TCCA兩種條件下均順利進行了放大實驗。值得注意的是，與TCCA的克級反應(yīng)仍然在5分鐘內(nèi)完成得到1.42 g（S）-4，具有95% ee值（圖4）。使用各種格氏試劑對（S）-4進親核取代，便以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性生成手性磺酰亞胺59?60。與2-甲基苯基溴化鎂反應(yīng)得到的硫亞胺61進一步用濃硫酸處理得到N-脫保護的產(chǎn)物62。

分別以LiHMDS和（S）-布洛芬酰胺為親核試劑，成功地合成了對映體富集的64和（S）-65布洛芬衍生物，并通過X射線衍射確定了64的S構(gòu)型。轉(zhuǎn)化得到的手性次磺酰胺67可被氯化和氟化以得到產(chǎn)物68和69，然后被β-雌二醇的酚羥基對映體特異性地取代以得到產(chǎn)物70

圖4. 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化

該團隊隨后設(shè)計了一系列實驗來探究可能的機理以確定氯化劑調(diào)節(jié)的對映體發(fā)散機制。在A條件A下,用NCP作為氯化試劑監(jiān)測產(chǎn)物（R）-4在不同反應(yīng)時間的ee值，并整個反應(yīng)期間ee值保持在94%以上。然后研究了在條件B下ee值與氯化試劑TCCA當(dāng)量關(guān)系，觀察到TCCA的負載量與產(chǎn)物（S）-4的ee值之間的正相關(guān)性，表明TCCA中只有第一個氯原子對次磺酰胺的氯化反應(yīng)具有高度的對映選擇性。其次，選擇次磺酰胺11作為模型底物，用¹⁹F-NMR監(jiān)測反應(yīng)過程（圖5），產(chǎn)物（R）-15的增加量與底物11的減少量不匹配。特別是底物11在9 h后幾乎完全消耗，而產(chǎn)物（R）-15繼續(xù)增加，這些觀察結(jié)果暗示形成了相對穩(wěn)定的反應(yīng)中間體，¹⁹F-NMR在62.9 ppm處出現(xiàn)的新信號進一步支持了這一假設(shè)；該信號在反應(yīng)初期增加，最后消失。再結(jié)合文獻以及不同氯化試劑NCP和TCCA的倒置對映體參考，提出了一種合理的機制：起始亞磺酰胺在堿性條件下去質(zhì)子化，所得亞磺酰胺陰離子與手性陽離子催化劑PN形成離子對，引導(dǎo)了用NCP或TCCA對次磺酰胺陰離子的對映選擇性氯化。當(dāng)使用TCCA時，反應(yīng)活性高，并迅速被親核醇取代，得到（S）-硫亞胺酯。當(dāng)使用NCP時，手性硫亞胺酰氯中間體的形成伴隨著親核鄰苯二甲酰亞胺陰離子的原位形成，其立即與硫亞胺酰氯進行親核取代以產(chǎn)生新的中間體（Int II）。Int II反應(yīng)活性較低，后續(xù)逐漸被醇類取代，形成（R）-硫亞胺酯，這種取代反應(yīng)解釋了氯化劑調(diào)控的對映體分散機理，為了進一步驗證這一機理，與不同的次磺酰胺和氯化試劑進行反應(yīng)，后續(xù)通過高分辨質(zhì)譜（HRMS）驗證中間體（Int II），當(dāng)使用NCS和NCP時，成功地觀察到Int II A-E。然而，在與TCCA的反應(yīng)中沒有檢測到這樣的中間體，這有力地支持了所提出的對映體發(fā)散機制。

圖5. 機理實驗

上述工作主要由四川大學(xué)生物治療全國重點實驗室博士生崔為龍和張駱強副研究員共同完成。感謝感謝國家自然科學(xué)基金、中央高?；A(chǔ)研究基金和四川省科技計劃的資助。

張鑫，特聘研究員，博士生導(dǎo)師，國家海外高層次青年人才，四川省高層次人才，四川大學(xué)華西生物治療全國重點實驗室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）共聘專家。2014年本科畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，導(dǎo)師王細勝教授， 2019年于新加坡南洋理工大學(xué)獲得博士學(xué)位，導(dǎo)師Tan Choon Hong教授，于2022年加入四川大學(xué)開展獨立研究工作，研究方向包括有機化學(xué)、藥物化學(xué)、新型催化劑設(shè)計與合成、抗纖維化藥物的合成與修飾等，目前以第一作者/通訊作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS、Science Advances等著名國際期刊發(fā)表多篇文章。

課題組常年招聘博士后、博士、碩士、科研助理，歡迎聯(lián)系（zhx8623@163.com）

文獻詳情：

Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesis of Chiral Sulfinimidate Esters

Wei-Long Cui, Luoqiang Zhang, Chu Liu, Junjia Su, Hao-Ran Zhang, Ronggang Ma, Daiqiang Jian, Wanxing Xiang, Xinyi Ye, and Xin Zhang. 

J. Am. Chem. Soc.,2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c05035 

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