手性α-取代丙酸是一類非常重要的化合物，其結構廣泛存在于生物活性化合物和有機中間體中（圖1a）。手性α-芳基取代丙酸類衍生物，如(S)-布洛芬、(S)-萘普生、(S)-氟比洛芬和(S)-酮洛芬等，在人體內(nèi)具有抑制前列腺素合成的作用，是一類非常重要的抗炎和鎮(zhèn)痛藥物。此外，世界著名的抗瘧疾藥物青蒿素和廣泛使用的手性中間體(S)-羅氏酯則屬于手性α-烷基取代丙酸衍生物。鑒于這些化合物的重要性，它們的不對稱合成一直是化學家們研究的一個重要課題。相比于其他不對稱合成方法，過渡金屬催化的不對稱氫化具有高效性且易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點，被廣泛應用于這類化合物的合成研究中。然而目前該領域主要集中于使用稀有金屬催化劑，對于豐產(chǎn)金屬催化劑涉及較少，效果有待提高。近年來，豐產(chǎn)金屬催化劑（如錳、鐵、鈷、鎳、銅）在不對稱催化氫化研究中取得了重大的進展，他們具有價格低廉，毒性很低等優(yōu)點，符合綠色化學的要求。然而，由于二取代烯烴的空間位阻較低，使得反應中立體選擇性難以控制，目前大多數(shù)研究主要集中在三取代烯烴和四取代烯烴的不對稱氫化上。
圖1 重要手性α-取代丙酸衍生物以及其不對稱氫化合成策略上海交通大學張萬斌教授團隊近年來一直致力于過渡金屬催化的不對稱氫化研究，并發(fā)現(xiàn)了一些反應中存在著催化劑與底物之間CH???HC弱吸引相互作用，也稱為多重色散相互作用（MADI），這種相互作用協(xié)同參與了反應過程，顯著地提高了反應的活性和對映選擇性（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505）。在此基礎上，他們進一步開發(fā)了一系列豐產(chǎn)金屬（鎳、鈷、銅）參與的不對稱催化氫化反應（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nat. Chem.2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488; 等）。近日，他們將其應用于二取代烯烴的不對稱氫化研究中，報道了一種高效的鎳催化α-取代丙烯酸的不對稱氫化反應，以高達99.4%的對映選擇性得到相應的手性α-取代丙酸衍生物，反應轉化數(shù)可達10000（圖1b）。 作者在獲得最優(yōu)反應條件后，對反應底物適用性進行了探索。大部分底物都能在轉化數(shù)為500條件下以優(yōu)秀的收率（93-99%）和對映選擇性（90-99.4%）得到相應產(chǎn)物。該反應體系能很好的適用于鄰位，間位，對位取代的單取代，多取代，以及聯(lián)苯基，萘環(huán)，鏈烷基，環(huán)烷基類的底物（圖2）。 進一步地，他們對反應進行克級規(guī)模放大，發(fā)現(xiàn)標準底物可以在轉化數(shù)為10000的條件下獲得目標產(chǎn)物（圖3a）。同時，在青蒿素的重要前體(R)-雙氫青蒿素的獲取中，該反應也可以達到5000的轉化數(shù)，以及99.8:0.2的非對映體過量（圖3b）。另外，該方法也可以直接應用于一系列非甾體抗炎藥如(S)-布洛芬，(S)-氟比洛芬，(S)-萘普生的綠色合成中。 為了闡明反應的發(fā)生過程，他們借助了DFT計算，結果表明，中間體3（IM-3）經(jīng)由過渡態(tài)2（TS-2）的過程中，分子內(nèi)羧基質(zhì)子轉移步驟是反應的動力學決速步驟和立體選擇性決定步驟（圖4）。另外，反應級數(shù)實驗表明，該反應對于底物和鎳鹽的級數(shù)是一級，對于氫氣的級數(shù)則是零級，經(jīng)過動力學方程推導，與理論計算一致。此外，通過外加酸，堿，以及使用相應的羧酸酯底物的控制實驗表明反應中的質(zhì)子對于反應的活性起著至關重要的作用，這也與DFT計算的結果保持一致。 隨后，他們借助IGMH分析可視化的TS-2R和TS-2S構象中底物和催化劑之間的弱相互作用，發(fā)現(xiàn)C-H···H-C和C-H···O相互作用在兩種過渡態(tài)中都存在，但TS-2R中的相互作用明顯強于TS-2S，這表示底物和催化劑的弱相互作用可能會有助于穩(wěn)定反應的過渡態(tài)和提升反應的立體選擇性。 張萬斌教授課題組開發(fā)了一種高效的豐產(chǎn)金屬鎳催化不對稱氫化α-烷基或芳基取代的丙烯酸的方法。以優(yōu)異的結果得到了相應的手性α-取代丙酸 (產(chǎn)率高達99%，對映選擇性高達99.4%，轉化數(shù)高達10000 S/C)。特別是在青蒿素的關鍵中間體 (R)-二氫青蒿酸合成中，其轉化數(shù)達到5000，且非對映體過量達到了99.8:0.2。機理研究表明，底物的羧酸基團的分子內(nèi)質(zhì)子轉移促使C-Ni鍵的解離是速率決定步驟。
B. Li,+ Z. Wang,+ Y. Luo, H. Wei, J. Chen,* D. Liu, W. Zhang,* Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation for the preparation of α-substituted propionic acids. Nat. Commun.15, 5482 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49801-0
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