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范青華團(tuán)隊CCS Chem.：具有冠醚側(cè)臂的智能型手性二胺鈀催化體系——超分子調(diào)控的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)
來源：化學(xué)深耕堂 2024-06-05
導(dǎo)讀：軸手性聯(lián)芳基化合物是一類廣泛存在于生物活性分子及化學(xué)材料中的重要結(jié)構(gòu)單元，同時也是手性配體的優(yōu)勢骨架，所以，軸手性聯(lián)芳基化合物的高效不對稱合成一直備受關(guān)注。迄今為止，已合成了大量手性配體，并成功應(yīng)用于鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中，以構(gòu)筑這類軸手性聯(lián)芳基化合物。然而，高效的配體依然有限，且局限于手性膦配體和氮雜環(huán)卡賓配體 (圖1A)。另一方面，最近的研究表明：配體與底物間的多重弱相互作用是實現(xiàn)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中高效手性誘導(dǎo)的關(guān)鍵 (圖1B)。因此，在配體骨架中引入功能基團(tuán)就成為發(fā)展新型手性配體的一種新的設(shè)計理念。
與膦配體相比，手性氮配體更穩(wěn)定且易于獲得，但在不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用非常有限，僅有一例手性雙腙配體的報道，且催化效果并不理想。最近，中國科學(xué)院化學(xué)研究所范青華團(tuán)隊通過釕催化2-喹啉醛衍生物與芳香胺的分子間還原胺化/不對稱氫化串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了一類新型含四氫喹啉骨架的手性鄰二胺化合物的高效、高對映選擇性合成，并發(fā)現(xiàn)該類手性配體可以應(yīng)用于鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，但對映選擇性有待提高。為此，作者設(shè)想在上述手性二胺骨架上引入冠醚側(cè)基，通過促進(jìn)配體與底物間的弱相互作用，進(jìn)而提升Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中的手性誘導(dǎo)性能 (圖1C)。該配體設(shè)計思想的優(yōu)點(diǎn)在于：1) 配體剛性骨架與柔性側(cè)基的結(jié)合有利于構(gòu)筑可調(diào)的手性口袋；2) 冠醚、堿金屬離子和底物間的多重弱相互作用有利于提高手性誘導(dǎo)能力 (超分子調(diào)控)；3) 該類半穩(wěn)定配體 (hemilabile ligand) 具有多種配位基團(tuán) (包括NH基和側(cè)基苯環(huán))，有可能在催化過程中動態(tài)調(diào)控金屬鈀的配位方式 (智能催化)。圖1. 不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)研究背景及本文中的配體設(shè)計理念基于上述設(shè)想，作者采用自己發(fā)展的手性鄰二胺不對稱催化合成新方法，設(shè)計并合成了一類C1對稱的含有冠醚側(cè)基的新型手性二胺配體 (圖2)。該類配體可以從簡單易得的原料出發(fā)，高效、高對映選擇性地實現(xiàn)模塊化的克級規(guī)模制備，并通過改變冠醚環(huán)大小及其取代位置，構(gòu)建小型手性配體庫。在完成含冠醚手性二胺配體大量制備的基礎(chǔ)上，作者以冠醚手性二胺配體L1作為主體分子，K+離子作為客體，通過核磁共振氫譜滴定實驗對該類配體與堿金屬離子的主-客體識別進(jìn)行了研究。Job Plot分析結(jié)果表明：L1與K+之間為1:1結(jié)合，且L1與K+之間的結(jié)合常數(shù)Ka為 (5.26 ± 1.38) ×103 M-1，這一數(shù)值與文獻(xiàn)報道的苯并18-冠-6-醚與K+的結(jié)合常數(shù)接近，證明這類含冠醚側(cè)基的手性二胺配體與堿金屬陽離子之間存在主-客體相互作用。隨后，制備了該類配體的鈀(II)金屬配合物，并通過X-射線衍射對其單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。單晶結(jié)構(gòu)顯示：該類配合物中手性二胺配體以N,N-雙齒的配位模式與中心金屬鈀作用 (圖3)。圖3. 手性二胺-鈀(II)配合物的合成及其單晶結(jié)構(gòu)隨后，作者詳細(xì)研究了該類手性二胺配體在鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。通過條件優(yōu)化和一系列對照實驗，證明冠醚與手性二胺骨架的共價連接以及冠醚與堿金屬離子間的主-客體識別對催化過程中的手性控制均起到了關(guān)鍵的作用。在此基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了系列烷氧基取代的軸手性聯(lián)芳基化合物5的高效、高對映選擇性合成 (圖4)。圖4. 烷氧基取代聯(lián)芳基軸手性化合物的不對稱合成官能化的手性聯(lián)芳基化合物可以通過進(jìn)一步的衍生化，制備更多種類的手性聯(lián)芳基化合物。為此，作者進(jìn)一步將該催化體系應(yīng)用到軸手性官能化聯(lián)芳基化合物的不對稱合成中。首先，在單醛基取代聯(lián)芳基軸手性化合物的合成中獲得了高達(dá)95% ee的對映選擇性及高達(dá)96%的分離收率 (圖5)，代表了這一單醛基取代軸手性產(chǎn)物迄今為止最好的結(jié)果。圖5. 醛基取代軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱合成三氟甲磺酸酯是很好的離去基團(tuán)，已廣泛應(yīng)用于有機(jī)反應(yīng)中，但三氟甲磺酸酯取代的軸手性聯(lián)芳基化合物的合成目前僅有一例報道。因此，作者嘗試將該不對稱催化體系應(yīng)用到這類軸手性產(chǎn)物的合成中，取得了高達(dá)90% ee的對映選擇性及92%的分離收率，并通過簡單的衍生化反應(yīng)制備了軸手性單膦配體 (圖6)。圖6. 三氟甲磺酸酯基取代的軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱合成為了進(jìn)一步揭示軸手性產(chǎn)物的手性起源以及超分子弱相互作用在其中的影響，作者通過DFT理論計算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。一般認(rèn)為，小位阻軸手性化合物的手性控制僅由還原消除步驟決定，所以，作者使用最優(yōu)配體L3對還原消除步可能的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)及其能量進(jìn)行了計算。考慮到催化劑的C1對稱性、兩種底物的空間排列以及對映異構(gòu)體的存在，獨(dú)立分析了16種不同取向的過渡態(tài)，獲得了14種優(yōu)化的過渡態(tài)模型 (圖7)，均顯示出N,η2-雙齒配位結(jié)構(gòu)，說明可能存在鈀與配體間的搖擺交換配位。TS1和TS16分別是R構(gòu)型和S構(gòu)型產(chǎn)物最穩(wěn)定的過渡態(tài)，它們的吉布斯自由能相差1.6 kcal/mol。進(jìn)一步的分布分析計算得到25 °C時R構(gòu)型對映體過量值為87%，與實驗結(jié)果84% ee相符。隨后，通過內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo) (IRC) 對過渡態(tài)TS1前后中間體進(jìn)行了幾何優(yōu)化計算，其結(jié)果進(jìn)一步證明了搖擺交換配位機(jī)制的存在。
隨后，作者利用獨(dú)立梯度模型 (IGM) 對TS1和TS16進(jìn)行了弱相互作用分析 (圖8)。結(jié)果顯示：在TS1中，冠醚-K+組裝體與硼酸底物萘環(huán)間存在雙重弱相互作用，不僅有陽離子-π相互作用、冠醚環(huán)上的-CH2-與萘環(huán)間還有CH-π相互作用；并且，與鈀解離的-NH-基與底物上的甲氧基可以形成NH???O氫鍵，兩個底物間也存在CH???O氫鍵；同時，四氫喹啉的-CH2-基與碘代底物萘環(huán)間也存在CH-π相互作用。在TS1中，催化劑與底物的弱相互作用在空間上能夠?qū)崿F(xiàn)全方面覆蓋，所以吉布斯自由能最低；反觀TS16，雖然該過渡態(tài)中具有更多的CH-π相互作用，但是缺少關(guān)鍵的-NH-參與的氫鍵以及堿金屬參與的陽離子-π相互作用。所以R構(gòu)型是產(chǎn)物的優(yōu)勢絕對構(gòu)型。這些計算結(jié)果進(jìn)一步說明了冠醚環(huán)在手性誘導(dǎo)中的重要作用。綜上所述，該研究工作報道了一類含有冠醚側(cè)基的新型手性鄰二胺配體的理性設(shè)計及其不對稱合成。使用這些配體的鈀配合物，實現(xiàn)了高效、高對映選擇性的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在溫和的反應(yīng)條件下，成功制備了一系列非官能化和官能化的軸手性聯(lián)芳基化合物，包括2-烷氧基、2-烷氧基-2'-甲?；?-三氟甲磺酸酯基取代的軸手性聯(lián)芳基化合物，對映選擇性最高可達(dá)95% ee?？刂茖嶒灡砻鳎诿?K+超分子組裝體的存在是實現(xiàn)優(yōu)異對映選擇性的關(guān)鍵因素。通過還原消除步16種可能過渡態(tài)的DFT計算，表明配體與鈀金屬可能發(fā)生獨(dú)特的搖擺交換配位，從而增強(qiáng)兩個底物與配體側(cè)臂 (冠醚-K+和N-芳胺基團(tuán)) 之間的多重次級弱相互作用，從而實現(xiàn)高水平的手性控制。所有這些研究結(jié)果證明了冠醚參與的超分子調(diào)控在此不對稱催化反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，與作者最初的配體設(shè)計理念一致。文獻(xiàn)詳情：
Smart Palladium-Chiral Diamine Catalytic System with a Crown Ether Side Arm: Supramolecularly Controlled Asymmetric Suzuki-Miyaura Coupling Reactions
Bo-Wen Deng, Yi-Er Luo, Yu-Ping Tang, Ze-Yu Li, Yan-Mei He and Qing-Hua Fan*
CCS Chem., 2024,
https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404070
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