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南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)JACS：銅催化芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)

來(lái)源：南方科技大學(xué)      2024-03-28
導(dǎo)讀：過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)徹底改變了化學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)上利用簡(jiǎn)單原料構(gòu)建復(fù)雜分子的方式。盡管芳基/烯基鹵代烴的交叉偶聯(lián)取得了顯著發(fā)展，但通過(guò)烷基鹵代烴的交叉偶聯(lián)來(lái)產(chǎn)生更常見(jiàn)的sp3雜化碳手性中心的研究相對(duì)較少。（圖 1A）
在這方面，3d過(guò)渡金屬催化劑通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移(SET)過(guò)程可以將外消旋烷基鹵代烴轉(zhuǎn)化為前手性的烷基自由基，為實(shí)現(xiàn)立體匯聚式轉(zhuǎn)化提供了理想的反應(yīng)機(jī)制。經(jīng)典自由基不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)涉及三個(gè)基本步驟：轉(zhuǎn)金屬-單電子轉(zhuǎn)移-還原消除。親核試劑的適用范圍主要集中于立體位阻小的親核試劑，這是由于親核試劑的立體位阻可能會(huì)對(duì)經(jīng)典催化循環(huán)中的轉(zhuǎn)金屬步驟產(chǎn)生顯著影響。因此，設(shè)計(jì)新反應(yīng)機(jī)理規(guī)避轉(zhuǎn)金屬帶來(lái)的困難，從而來(lái)擴(kuò)大親核試劑的適用性范圍是值得研究的一種策略。（圖 1B）
除了可以通過(guò)轉(zhuǎn)金屬形成Nu–ML*復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)成鍵之外，外球親核進(jìn)攻機(jī)制是成鍵的另一種可行的途徑，在這種機(jī)制中，親核試劑直接進(jìn)攻過(guò)渡金屬?gòu)?fù)合物II。這種策略可以克服經(jīng)典機(jī)制中親核試劑適用范圍較窄的問(wèn)題，特別是針對(duì)立體位阻大的親核試劑。作者預(yù)期，反應(yīng)可以在無(wú)轉(zhuǎn)金屬的情況下，通過(guò)烷基鹵代烴與LMn發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的啟動(dòng)。隨后，通過(guò)自由基進(jìn)攻金屬?gòu)?fù)合物II，實(shí)現(xiàn)成鍵過(guò)程。然而，在沒(méi)有轉(zhuǎn)金屬的情況下，過(guò)渡金屬的還原能力顯著降低，因此采用適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化體系，對(duì)于單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程至關(guān)重要。基于銅/陰離子配體催化體系能夠顯著增強(qiáng)銅的還原能力，以及最近團(tuán)隊(duì)已報(bào)道使用外球進(jìn)攻機(jī)制成功實(shí)現(xiàn)將脂肪胺立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)（Nature 2023, 618, 294）。因此，作者推測(cè)強(qiáng)還原性銅催化劑與外球親核進(jìn)攻機(jī)制相結(jié)合，可以為更多的立體匯聚式自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供一個(gè)通用且高效的合成平臺(tái)。特別是，該平臺(tái)為具有挑戰(zhàn)性的立體位阻大的親核試劑的偶聯(lián)提供了實(shí)現(xiàn)可能性，從而極大地豐富該領(lǐng)域親核試劑的范圍。（圖 1C）
芳香胺與烷基鹵代烴的不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一種直接高效合成手性芳香胺的有效方法。然而，目前關(guān)于立體位阻較大的具有鄰位取代基的一級(jí)芳香胺的N-烷基化反應(yīng)目前報(bào)道較少。而對(duì)于立體位阻大的非環(huán)狀二級(jí)芳香胺的N-烷基化反應(yīng)尚未報(bào)道。這主要是因?yàn)榇笪蛔璧姆枷惆泛茈y發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化過(guò)程。因此，作者設(shè)想是否能夠通過(guò)獨(dú)特的外球親核進(jìn)攻途徑，實(shí)現(xiàn)芳香胺的N-烷基化，特別是對(duì)于立體位阻大的芳香胺。然而，與脂肪胺相比，芳香胺的N-烷基化是更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)榉枷惆酚H核性相較于脂肪胺弱。親核性的減弱可能會(huì)阻礙通過(guò)外球親核進(jìn)攻途徑影響實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵的C–N鍵構(gòu)建。（圖 1D）
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圖1. 研究背景
南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)在使用外球進(jìn)攻機(jī)制成功實(shí)現(xiàn)脂肪胺的立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)（Nature 2023, 618, 294）的基礎(chǔ)上，報(bào)道了一例以銅/手性陰離子N,N,N-配體作為催化體系，運(yùn)用外球親核進(jìn)攻的反應(yīng)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了芳香胺的自由基立體匯聚式芳香胺的N-烷基化反應(yīng)。該策略顯著擴(kuò)大了親核試劑范圍，使具有不同電性和立體位阻的各種（雜）芳香胺能夠成功發(fā)生偶聯(lián)。值得一提的是，該方法可以適用于具有挑戰(zhàn)性的大位阻的鄰位取代或2,6-二取代芳香胺，甚至適用于二級(jí)非環(huán)狀芳香胺，以合成手性三級(jí)芳香胺。親電試劑的范圍不僅涵蓋二級(jí)烷基鹵代烴，還可以適用于立體位阻大的三級(jí)烷基鹵代烴，高效實(shí)現(xiàn)兩種大位阻偶聯(lián)試劑的偶聯(lián)反應(yīng)。該策略可以模塊化高效合成高附加值手性胺類(lèi)化合物（>110個(gè)實(shí)例），并且可以通過(guò)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化得到各類(lèi)重要的手性胺骨架，為現(xiàn)有自由基C–N交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供了重要的補(bǔ)充策略。（圖 2）
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圖2. 研究?jī)?nèi)容
作者通過(guò)機(jī)理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，提出了一個(gè)合理的反應(yīng)機(jī)理：Cu(I)在手性陰離子配體和堿的共同作用下，首先生成Cu(I)L*復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物與α-鹵代酰胺E發(fā)生轉(zhuǎn)金屬，生成中間體A。接著，中間體A通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程產(chǎn)生烷基自由基，得到中間體B，并與四元環(huán)三價(jià)銅中間體C達(dá)成動(dòng)態(tài)平衡。隨后，芳香胺N以F或G的方式對(duì)三價(jià)銅中間體C進(jìn)行外球親核進(jìn)攻，然后再與烷基鹵代烴E發(fā)生配體交換，從而得到N-烷基化手性產(chǎn)物，同時(shí)再生中間體A，完成催化循環(huán)。通過(guò)KIE實(shí)驗(yàn)表明，芳香胺的去質(zhì)子化過(guò)程并非決速步，從而排除了協(xié)同去質(zhì)子化/外球親核進(jìn)攻機(jī)制的過(guò)程D。然而，現(xiàn)階段不能完全排除芳香胺N與中間體C發(fā)生配體交換，然后通過(guò)H過(guò)程進(jìn)行球內(nèi)還原消除的可能性。（圖 3）
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圖3. 提出可能的機(jī)理

總結(jié)

手性芳香胺是有機(jī)合成中一類(lèi)重要的化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)藥等領(lǐng)域，盡管對(duì)其需求量日益增多，但現(xiàn)有的合成方法相對(duì)有限。劉心元團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一類(lèi)銅/手性陰離子配體催化體系，通過(guò)巧妙運(yùn)用球外親核進(jìn)攻的反應(yīng)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)，高效、高對(duì)映選擇性地合成了高附加值的手性芳香胺化合物（>110個(gè)實(shí)例），為醫(yī)藥研發(fā)及其他領(lǐng)域提供了一個(gè)高效的手性芳香胺合成平臺(tái)。
此研究工作中，杜炫毅、方家恒、陳繼君和沈柏名為共同第一作者；大灣區(qū)大學(xué)（籌）的李忠良、南方科技大學(xué)的余沛源、劉心元教授為共同通訊作者。該課題組所有研究項(xiàng)目都得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委等項(xiàng)目的大力資助。
 

文獻(xiàn)詳情：

A Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical N-Alkylation of Diverse (Hetero)aromatic Amines
Xuan-Yi Du,§ Jia-Heng Fang,§ Ji-Jun Chen,§ Boming Shen,§ Wei-Long Liu, Jia-Yong Zhang, Xue-Man Ye, Ning-Yuan Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li,* Peiyuan Yu,* and Xin-Yuan Liu*J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI：10.1021/jacs.4c02141.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02141

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