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氣體遞質是一種內源性信號分子，類似于激素和神經遞質，在人體內參與了重要的生理和病理過程。除了一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）外，硫化氫（H₂S）是最近被發(fā)現(xiàn)的氣體信號分子。H₂S在哺乳動物中主要通過半胱氨酸和同型半胱氨酸內源性產生。酶的調節(jié)嚴格控制其生物合成和隨之產生的生物效應，包括神經保護、血管松弛、激素調節(jié)和能量產生?？紤]到這一活性，外源性H₂S補充劑正被廣泛應用于人類疾病的臨床前模型，包括帕金森病和阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)疾病、心血管相關疾病和其他與年齡相關的疾病。傳統(tǒng)的H₂S遞送方法包括使用硫化物鹽(NaHS和Na₂S)作為方便的H₂S等量緩沖液。然而，它們的使用會導致一種推注效應，難以模擬H₂S的天然酶促生成，并且常常引起毒性和不良效應。出于這些原因，研究人員尋求合成新的供體或H₂S釋放化合物，以期在有治療意義的濃度下延長H₂S的遞送時間。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

作者最近開發(fā)了一種新的通用設計策略，通過精確的生物刺激啟動分子內親核輔助來提高硫酰胺基供體釋放H₂S的選擇性和效率（圖1）。

鑒于H₂S具有顯著的抗炎和抗氧化作用，作者期望設計一系列新的基于硫酰胺的供體，這些供體對上調的活性氧(ROS)水平有選擇性地反應，從而增強對H₂S輸送的時空控制，并微調其反應性，以產生治療益處(即保護細胞免受氧化應激)。雖然之前有文獻報道過ROS激活的H₂S供體，但這些化合物通常會經歷1,6-消除，首先釋放羰基硫化物或COS(另一種生物活性氣體)，然后通過碳酸酐酶(CA)進一步轉化為H₂S。此外，這一反應途徑會產生1,4-醌甲基副產物，這是一種劇毒的促氧化劑，可能會抵消H₂S的抗氧化作用。作者認為新的供體模板設計可以克服這些缺陷，在細胞氧化應激條件下提供H₂S(而不是具有生物活性的COS)的直接釋放，并通過與硫酰胺的新型環(huán)化反應，從而產生無毒的雜環(huán)化合物作為唯一的有機副產物。此外，考慮到類似的有機框架通常在藥物和材料化學中作為特殊的骨架，利用該模板可以生成與H₂S同時提供有用的生物和/或化學性質的化合物?；诖?，在本研究中，作者利用了這一創(chuàng)新的化學方法，制備了一種ROS激活的具有自報告能力的H₂S供體（圖2）。

在該研究中，作者首先合成了化合物1（圖3），其中的親核單元苯酚被保護成硼酸酯以抑制親核性。在H₂O₂存在的情況下，作者設想硼酸酯氧化將釋放親核酚，然后親核酚環(huán)化到硫代酰胺上，以協(xié)助H₂S的釋放。在檢驗這一假設之前，作者首先評估了化合物1的穩(wěn)定性。通過亞甲藍比色法測定表明，化合物1在第一個小時內釋放了約40 μM H₂S (80%的產率)。為了進行比較，作者還檢測了對照化合物2的穩(wěn)定性，其缺乏硼酸酯的保護。與1不同的是，化合物2表現(xiàn)出了水解穩(wěn)定性，在2.5小時內沒有觀察到硫化物釋放的證據(jù)。該實驗結果也通過LCMS得到了進一步的驗證。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于這一結果，作者認為Lewis酸輔助水解可能是導致緩沖液中1意外快速分解的原因。接著，作者通過對芳基取代基進行結構修飾，探索了電子和空間效應對這一水解途徑的影響（圖4a）。首先使用亞甲基藍測定法監(jiān)測了這些化合物在緩沖液中的H₂S釋放速率。作者觀察到一個明顯的趨勢，即引入一個吸電子的吡啶基(3)和對三氟甲基取代基(4)，分別使相對于1的水解速率提高了8倍和3倍以上。相反地，含有給電子的對甲氧基取代基的化合物5被發(fā)現(xiàn)更穩(wěn)定，水解速率比1慢1.4倍。此外，雖然2-萘基(6)相對于1似乎對水解速率影響不大，但鄰取代供體(7，8，和9)似乎在緩沖液中穩(wěn)定，沒有H₂S釋放的證據(jù)，這很可能是由于硫酰胺附近的空間效應增加或芳基環(huán)和硫酰胺之間的連接中斷，因而顯著抑制了水解途徑（圖4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在通過鄰位取代提高水解穩(wěn)定性之后，作者評估了化合物7，8，9在H₂O₂作用下釋放H₂S的可能性。結果表明，過氧化物刺激了它們釋放H₂S。當它們的水解穩(wěn)定性增強時，鄰位取代基的引入可能會提高作者提出的氧化/環(huán)化途徑的反應性。作者對化合物1和7釋放H₂S的機制途徑進行了對比（圖5）。對于化合物1，有Lewis酸輔助水解和硼酸酯氧化/環(huán)化兩個硫化物遞送的競爭反應途徑。相反，供體7只通過硼酸酯氧化/環(huán)化途徑進行。

圖 5. 化合物1和7釋放H₂S的機制途徑

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者發(fā)現(xiàn)化合物8和9的副產物都具有微弱的熒光，為了增強產生的副產物的熒光性質，作者選擇用一個更強的供電子二甲胺取代9上的甲氧基取代基合成了化合物QH642。在H₂O₂作用下，QH642在釋放H₂S的同時，生成了熒光產物DMA-Benzoxa-Fluor，發(fā)射波長位于468 nm。該熒光特性不僅可以自報告反應進展，還可以作為H₂O₂傳感器（圖6）。而且，作者進一步通過比色法證實了QH642釋放H₂S的能力。通過LCMS及對照實驗，作者認為QH642釋放H₂S的機理可能是QH642加入緩沖液后，迅速形成Lewis酸激活的絡合物(QH642b)，該絡合物水解穩(wěn)定，但在H₂O₂存在下氧化形成QH642e。然后，該絡合物進行Lewis酸輔助環(huán)化，在釋放H₂S的過程中生成熒光物DMA-Benzoxa-Fluor（圖7）。

最后，作者在細胞環(huán)境中評估了QH642。首先，QH642和DMA-Benzoxa-Fluor展現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。當QH642與H₂O₂共孵育時，通過熒光共聚焦顯微鏡觀察到強烈的藍色熒光，證實了其對細胞ROS的反應性。重要的是，作者還證實了QH642增加活細胞中H₂S濃度的能力（圖8）。綜上所述，這些結果表明QH642具有獨特的檢測和成像ROS的能力，同時作為H₂S供體具有高生物相容性和自報告能力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）