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天然產(chǎn)物在設(shè)計或?qū)ふ宜幬镏谐Ｗ鳛橄葘?dǎo)化合物。例如，5,6,7-稠合碳環(huán)化合物廣泛存在于各種生物活性天然產(chǎn)物中（Fig. 1a）。相比之下，由于氮原子比碳原子具有更高的電負(fù)性和更小的范德華半徑，含有N-中心稠合的多環(huán)化合物（NCPC）可進一步增加分子極性和水溶性，從而提高分子選擇性和可用性（Fig. 1b）。然而，當(dāng)?shù)游挥谌h(huán)骨架的中心位置時，價態(tài)和非鍵離子對會增加合成的難度。前期，利用α-甲?；量┗?吡啶進行NCPC的合成涉及多步反應(yīng)，并較少有相關(guān)的研究報道（Fig. 1c）。近年來，過渡金屬催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建各種多環(huán)骨架的有效策略。李葆生課題組認(rèn)為，通過金屬催化吡啶-炔烴的5-endo-環(huán)化可能形成兩性離子乙烯基金屬配合物，該配合物可能共振成為反應(yīng)性的共軛8π電子體系和金屬卡賓（Fig. 1d）。其中，電環(huán)化反應(yīng)可以通過加熱來驅(qū)動，并且不受外部條件的影響。然而，金屬卡賓的反應(yīng)活性與反應(yīng)體系密切相關(guān)。近日，重慶大學(xué)李葆生課題組報道了一種過渡金屬催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，發(fā)散性合成了NCPC。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以6-乙烯基吡啶衍生的炔丙基衍生物1a作為模型底物，進行了相關(guān)環(huán)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以CuTc（10 mol %）作為催化劑，在甲苯溶劑中90 ^oC反應(yīng)0.5 h，可以90%的收率得到產(chǎn)物2a。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對α-C-H鍵斷裂的底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的R²為不同取代的芳基、雜芳基、烯基與烷基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2o，收率為88-96%。其次，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的R³為不同取代的芳基、雜芳基、烯基與烷基時，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2p-2w，收率為81-91%。值得注意的是，含有鹵素取代的底物在串聯(lián)環(huán)化過程中具有良好的耐受性（2e、2m和2s），為進一步修飾提供了可能。此外，通過該策略還可合成一系列四或五環(huán)稠合產(chǎn)物2x-2ac，收率為89-93%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，通過對反應(yīng)條件（Ag₃PO₄作為催化劑和TEBA作為添加劑）的再次優(yōu)化后，作者對α-C-C鍵斷裂的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">3中的R²為芳基、噻吩基、烯基、烷基與環(huán)烷基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4e，收率為75-89%。其次，通過該策略還可合成一系列四或五環(huán)稠合產(chǎn)物4f-4h，收率為69-78%。同時，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">3中的R¹為4-Me-Ph或4-F-Ph時，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4i-4j，收率為77-85%。此外，甲酸鈉也可作為合適的親核試劑，可以63%的收率得到產(chǎn)物4k。盡管苯氧基的親核性相對較弱，但也可以52%的收率得到產(chǎn)物4l。2-巰基苯并噻唑以及含氮親核試劑（如苯胺、疊氮化鈉、1,2,3-三唑和四唑等），均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4m-4q，收率為56-72%。關(guān)于碳原子的親核性，作者使用丙二腈和吲哚的鈉鹽作為親核試劑，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4r-4s，收率為51-60%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Fig. 4與Fig. 5）。首先，該策略可用于一些上市藥物的后期衍生化，如吉非羅齊、Idometacin、雌酮、利魯唑和坎地沙坦酯，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4t-4x，收率為42-82%（Fig. 4）。其次，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以81%收率得到產(chǎn)物2c以及71%收率得到產(chǎn)物4a（Fig. 5a）。此外，4a在K₂CO₃/MeOH條件下進行水解，可以96%的收率得到4a-1。4a在DDQ/甲苯條件下進行氧化，可以86%的收率得到4a-2（Fig. 5b）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Fig. 6）。首先，底物1a’的控制實驗結(jié)果表明，金屬卡賓引發(fā)的分子內(nèi)1,2-氫遷移不參與該過程（Fig. 6a）。其次，通過氘代控制實驗結(jié)果表明，在溶劑中存在來自H₂O的質(zhì)子供體的情況下，反應(yīng)經(jīng)歷了兩次質(zhì)子化（Fig. 6b）。基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Fig. 6c）。首先，通過金屬催化底物1和3的5-endo-環(huán)化，可形成中間體I和I′，其經(jīng)8π電環(huán)化后分別生成常見的金屬卡賓中間體（II）和（II′）。其次，中間體II通過C-H的斷裂引發(fā)去質(zhì)子化，生成乙烯基金屬中間體III，這允許在H₂O存在下通過質(zhì)子化生成中間體IV，同時釋放金屬催化劑。中間體II′通過C-C鍵的斷裂進行開環(huán)，涉及親核取代以及生成乙烯基金屬中間體III′的過程。通過類似的質(zhì)子化過程，可生成中間體IV′。隨后，中間體IV和IV′進一步異構(gòu)化，可分別形成最終產(chǎn)物2和4。值得注意的是，整個反應(yīng)經(jīng)歷了兩次分子間質(zhì)子化，而不是分子內(nèi)氫遷移。

（圖片來源：Nat. Commun.）