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氧取代的芳烴廣泛存在于生物活性分子中（Fig. 1a），其還可以通過化學(xué)轉(zhuǎn)化實現(xiàn)其它官能團化的芳烴。然而，選擇性地直接將含氧基團安裝到芳香族化合物上仍具有一定的難度，特別是在同時實現(xiàn)芳烴的其它官能團化時則具有一定的挑戰(zhàn)性。目前，芳烴的C-H氧化策略通常需要導(dǎo)向基團或精確的預(yù)官能團化底物來控制位點選擇性（Fig. 1b）。此外，在大多數(shù)現(xiàn)有C-H氧化方法中，由于需要強氧化劑的參與可能會影響官能團的耐受性。雖然目前可以使用親核芳香取代或交叉偶聯(lián)等策略來實現(xiàn)芳烴的甲氧基化，但被官能團化的位置通常會受到離去基團或活化基團在芳烴底物中的位置所限制。因此，這通常需要使用精確的預(yù)官能團化底物來參與反應(yīng)，但有時獲得它們并不容易（Fig. 1c）。

鈀/降冰片烯協(xié)同催化，又叫Catellani反應(yīng)，其可以通過與親電試劑和親核試劑同時發(fā)生反應(yīng)來實現(xiàn)特定位點芳烴的原位/鄰位雙官能團化。然而，已發(fā)展的反應(yīng)中親電試劑通常僅局限于碳、氮和硫等“軟”元素。而實現(xiàn)“硬”親電試劑，如氧衍生物的偶聯(lián)則具有很大的挑戰(zhàn)性（Fig. 1d）。這主要是由于氧原子具有較大的電負性，且氧衍生物親電試劑通常具有較強的氧化性，其可以很容易的通過單電子轉(zhuǎn)移氧化Pd(0)，并終止催化循環(huán)。最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組與美國匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組聯(lián)合發(fā)展了鈀/降冰片烯協(xié)同催化策略，首次實現(xiàn)了芳基鹵化物的鄰位C-H甲氧基化，快速構(gòu)建了一系列芳基醚類化合物。其中，穩(wěn)定的、極性反轉(zhuǎn)的N-O試劑以及C7-溴取代的降冰片烯的使用是實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵（Fig. 1e）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者選擇1-碘萘1a和丙烯酸叔丁酯3a作為模板底物進行反應(yīng)探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用2a作為N-O親電試劑，PdCl₂ (10 mol%), L1 (20 mol%), N1 (1.5 equiv.), Cs₂CO₃ (2.5 equiv.), 在1,4-二氧六環(huán)中100 °C反應(yīng)24小時可以以74%的核磁產(chǎn)率和68%的分離產(chǎn)率得到鄰位C-H甲氧基化產(chǎn)物4a。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在得到了最佳反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Table 2）。實驗結(jié)果表明不同取代的芳基碘化物均具有良好的兼容性，以53-73%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的鄰位C-H甲氧基化產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4ac。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對一系列生物活性分子衍生的芳基碘化物，如D-galactose、quetiapine、napropamid和napropamid等同樣具有良好的兼容性，以37-63%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4ad-4ag。除此之外，不同取代的烯基親核試劑，如丙烯酸酯、丙烯腈以及苯乙烯等同樣可以兼容，以47-71%的產(chǎn)率得到4ah-4ak。值得注意的是，除了利用烯烴作為親核試劑終止反應(yīng)之外，其它的終止試劑，如2-冰片（2-Borneol）和三異丙基硅乙炔也可作為親核試劑參與反應(yīng)，分別以57%和51%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的原位氫化產(chǎn)物4al和原位炔基化產(chǎn)物4am。接下來，當(dāng)作者使用更廉價易得的芳基溴化物為底物時，通過對反應(yīng)條件的進一步優(yōu)化以及加入KI為添加劑則可以以中等至良好的產(chǎn)率（50-68%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物4an-4av。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了深入理解此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機理，作者進行了DFT計算（Fig. 2）。計算結(jié)果表明，N-O親電試劑與富電子Pd(II)親核試劑之間經(jīng)歷了獨特S_N2-類型氧化加成過程。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了展示此方法的應(yīng)用潛力，作者探索了其在構(gòu)建重要結(jié)構(gòu)骨架中的應(yīng)用（Fig. 3）。2,3-二氫苯并呋喃9是獲得5-HT2C受體激動劑10的重要中間體。傳統(tǒng)的合成方法需要使用2,5-二羥基苯甲酸甲酯11，通過7步才能實現(xiàn)9的合成。而利用作者所發(fā)展出的鄰位氧化/原位Heck反應(yīng)方法，則可以直接使用4-碘-2,3-二氫苯并呋喃1c和商業(yè)可得的起始原料，僅需1步即可以65%的產(chǎn)率實現(xiàn)9的合成。

再比如，酯13在治療癲癇方面表現(xiàn)出良好的抗驚厥活性。而在已報道的合成路線中，關(guān)鍵的羧酸中間體12則是由3,4,5 -三甲氧基苯甲醛14通過6步合成得到的。利用此方法，以芳基碘化物1w為起始原料，僅通過兩步（56%、98%）即可得到關(guān)鍵的羧酸中間體12，大大提升了合成效率。

（圖片來源：Nat. Chem.）

Merck公司最近的分析表明，在已批準(zhǔn)的小分子藥物中，苯類化合物的取代模式較為單一，主要原因是缺乏獲得不同取代模式的有效途徑。特別是對于1,3,5-, 1,2,3,4-, 1,2,3,4,5- 和1,2,3,4,5,6-取代的苯環(huán)是四類最難獲得的結(jié)構(gòu)（Fig. 4a）?？紤]到甲氧基在分子內(nèi)具有多重作用，作者認為上述取代模式均可以利用簡單易得鄰位取代的芳基鹵化物，通過接力C-H官能團化策略來實現(xiàn)（Fig. 4b）。作者首先利用15作為模板底物進行反應(yīng)嘗試（Fig. 4c）。利用作者發(fā)展的方法，利用15可以以50%的產(chǎn)率得到1,2,3-三取代苯16（2.0 mmol規(guī)模）；而16可以通過臭氧化（72%）和親電碘化（94%），以良好的對位選擇性得到1,2,3,4-四取代苯18；隨后，18通過鄰位烷基化/原位芳基化可以67%的產(chǎn)率到得到五取代苯19；接下來，19利用金催化的溴化以及進一步的Sonogashira偶聯(lián)即可得到全取代苯21。此外，利用18通過鄰位胺化/原位芳基化還可以以63%的產(chǎn)率到得到五取代苯22；22中的甲氧基可以通過兩步轉(zhuǎn)化為具有更高活性的三氟甲磺酸酯24（81%，90%），并通過隨后的Suzuki偶聯(lián)得到五取代烯基苯產(chǎn)物25（87%）。最后，作者利用2-碘甲苯26的鄰位氧化/原位氫化以52%的產(chǎn)率得到三氘甲氧基化產(chǎn)物27；其可以通過親電碘化和鄰位氧化/原位氫化的Catellani反應(yīng)串聯(lián)得到1,3,5-三取代苯29。

（圖片來源：Nat. Chem.）