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有機(jī)磷化合物由于其獨(dú)特的生物和化學(xué)特性，在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域中有著重要而廣泛的應(yīng)用，如何高立體選擇性地構(gòu)建手性有機(jī)磷化合物是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向之一。過(guò)渡金屬催化重氮化合物分解生成金屬卡賓繼而發(fā)生不對(duì)稱X-H鍵插入反應(yīng)是立體選擇性構(gòu)建C-X鍵的有效途徑。雖然金屬卡賓參與的不對(duì)稱X-H（X=C, N, O, S, Si, B）插入反應(yīng)已獲得較好的發(fā)展，但P-H插入反應(yīng)在經(jīng)過(guò)三十多年發(fā)展之后仍未有效解決其不對(duì)稱催化的難題，直接影響了該C-P鍵高效構(gòu)建方法的應(yīng)用。不對(duì)稱催化P-H插入反應(yīng)挑戰(zhàn)在于：（1）膦氫化合物易毒化手性金屬催化劑，從而影響重氮分解生成金屬卡賓或手性配體的立體選擇性控制能力；（2）不對(duì)稱P-H插入反應(yīng)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過(guò)程不易控制；（3）活性卡賓中間體易于發(fā)生自聚等競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖1 金屬卡賓的插入反應(yīng)

作者首先使用重氮吡唑酰胺A1和二苯基膦氧B1作為底物模型對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選（圖2），并在反應(yīng)條件篩選中發(fā)現(xiàn)：（1）金屬銅化合物和手性有機(jī)小分子催化劑缺一不可；（2）手性有機(jī)小分子催化劑需同時(shí)具備質(zhì)子供體和質(zhì)子受體的雙功能性質(zhì)才能很好地實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的立體選擇性控制；（3）手性有機(jī)小分子催化劑的骨架結(jié)構(gòu)為金雞納堿時(shí)反應(yīng)立體選擇性效果最好。經(jīng)過(guò)大量的條件篩選后確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：溴化亞銅（CuBr）和手性奎寧方酰胺衍生物Q7作為共催化劑，硫酸鋇作為添加劑，二氯甲烷（DCM）作為溶劑，反應(yīng)溫度為0 ℃，同時(shí)使用硼氫化鈉作為還原劑，一鍋法合成手性b-羥基膦氧化合物。

圖2 條件篩選

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)底物普適性進(jìn)行了考查（圖3）。首先，苯環(huán)上帶有不同吸電子和供電子取代基的重氮吡唑酰胺底物均有很好的適用性，稠環(huán)重氮吡唑酰胺底物也能以較好的收率和高對(duì)映體選擇性生成相應(yīng)手性b-羥基膦氧化合物（圖3A）。隨后，對(duì)不同的膦氫化合物底物進(jìn)行拓展，含有供電子和吸電子取代基的芳環(huán)和萘環(huán)均能順利地發(fā)生不對(duì)稱P-H插入反應(yīng)，生成相應(yīng)的手性b-羥基膦氧化合物（圖3B），膦氫化合物的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)有較大影響。作者還進(jìn)一步驗(yàn)證了該反應(yīng)的可擴(kuò)展性和實(shí)用性，反應(yīng)放大至1 mmol規(guī)模時(shí)，仍可以以73%的產(chǎn)率和95:5 er的對(duì)映體選擇性合成目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，作者對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生實(shí)驗(yàn)，手性b-羥基膦氧化合物可以順利進(jìn)行硼烷化、溴化和酯化等多種轉(zhuǎn)化，為快速獲得結(jié)構(gòu)多樣的手性膦氧化合物提供了可能途徑。

圖3 底物拓展

為了進(jìn)一步探索反應(yīng)機(jī)理，研究人員開(kāi)展了氘代實(shí)驗(yàn)、控制實(shí)驗(yàn)等機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。此外，廣西大學(xué)謝鵬副教授對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算研究。如圖4所示，膦氫化合物B1的互變異構(gòu)體B1’與銅卡賓中間體IM1發(fā)生反應(yīng)生成銅絡(luò)合的葉立德IM2，再經(jīng)羰基扭轉(zhuǎn)、質(zhì)子轉(zhuǎn)移和銅解離等過(guò)程生成烯醇中間體IM5。作者還對(duì)銅催化劑與奎寧方酰胺Q7在不同位點(diǎn)絡(luò)合形成的催化物種，及其與IM5發(fā)生H_a質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成中間體IM6的能壘進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)銅催化劑與奎寧方酰胺Q7的雙羰基配位形成的[Cu·Q7]^*配合物時(shí)的反應(yīng)能壘更低，只有4.1 kcal/mol。最后，在不對(duì)稱質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成產(chǎn)物C1的過(guò)程中，分別計(jì)算了H_a、H_b和H_c質(zhì)子轉(zhuǎn)移途徑的反應(yīng)能壘，結(jié)果顯示，H_c發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移過(guò)程的能壘最小。作者還比較了決定反應(yīng)對(duì)映體選擇性的過(guò)渡態(tài)TS7(S)和TS7(R)的反應(yīng)能壘，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)經(jīng)過(guò)TS7(S)的能壘比TS7(R)低1.4 kcal/mol，解釋了產(chǎn)物(S)絕對(duì)構(gòu)型產(chǎn)生的原因。

圖4 反應(yīng)機(jī)理的計(jì)算研究