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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

基于原子經(jīng)濟(jì)性和反應(yīng)高效性的考慮，通過不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化獲得還有C=C的手性化合物是一類理想的有機(jī)合成策略。近幾十年來，不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化的例子被不斷的報(bào)道出來?？偟膩碚f，可以歸納為兩大類：金屬介導(dǎo)的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移催化和仿生對(duì)映選擇性質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化（scheme 1A）。然而，這兩種催化模式是以熱力學(xué)允許的C=C遷移為反應(yīng)前提，即生成的手性烯烴或其衍生物的熱力學(xué)穩(wěn)定性要高于底物，這限制了不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化的適用范圍。因此，探索克服熱力學(xué)限制的策略將為不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化的進(jìn)一步發(fā)展開辟新的途徑。底物激發(fā)態(tài)參與的光氧化還原催化為解決熱力學(xué)不利的烯烴異構(gòu)化提供了新的思路。例如，α, β-不飽和羰基化合物經(jīng)光激發(fā)可以獲得去共軛的β, γ-不飽和分子（scheme 1B）。該例子成功的關(guān)鍵是底物和產(chǎn)物不同的光敏性質(zhì)，即起始底物比去共軛產(chǎn)物吸光能力強(qiáng)，因而在底物耗盡后就會(huì)停止轉(zhuǎn)化，從而獲得高產(chǎn)率的熱力學(xué)相對(duì)不穩(wěn)定的產(chǎn)物。這一方案的局限性在于底物中的羰基得吸光性好而所得產(chǎn)物需要對(duì)光不敏感。因此，發(fā)展通用且精準(zhǔn)的合成策略以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱烯烴地異構(gòu)化是十分必要的。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

近日，河南師范大學(xué)江智勇教授課題組報(bào)道了光氧化還原/氫原子轉(zhuǎn)移催化協(xié)同催化策略，實(shí)現(xiàn)了熱力學(xué)不利的不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化反應(yīng)。如圖scheme 1C所示，此策略能夠順利進(jìn)行的關(guān)鍵在于：（1）光敏劑（*PC）和HAT試劑（即HX）之間能發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生自由基X?和PC??；（2）X?和底物的γ-C(sp3)-H之間能發(fā)生分子間HAT；（3）產(chǎn)生的自由基中間體能與PC??發(fā)生單電子還原產(chǎn)生α-陰離子中間體。該反應(yīng)以共軛的α-取代烯基氮雜芳烴E/Z混合物為原料，在光敏劑DPZ和手性磷酸雙催化體系和N-羥基酰亞胺輔助下通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）/不對(duì)稱質(zhì)子化，以高產(chǎn)率、ees和E/Z比合成了一系列具有α-叔碳立體中心和β-C=C鍵的烯丙基氮雜芳烴衍生物。同時(shí)作者還使用廉價(jià)的D2O作為氘源，成功地在立體中心上引入氘，合成了有潛在價(jià)值的手性α-氘化氮雜芳烴衍生物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇1-(4-苯基丁-2-烯-2-基)異喹啉1a（E/Z=1:1.4）作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行一系列條件優(yōu)化，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)條件：在氬氣條件下，1a為底物，DPZ (1.5 mol%)為光敏劑，C1 (20 mol%)為手性催化劑，NHI-6 (1.0 equiv.)為HAT試劑，4? MS (25 mg)為添加劑，3 x 3 W藍(lán)LEDs (波長(zhǎng)：450-455 nm)照射，在溶劑CHCl3(3.0 mL)中20 oC反應(yīng)36小時(shí)，以60%的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物2a，ee值為91% (table 1, entry 1)。控制實(shí)驗(yàn)表明DPZ，C1，NHI-6，4? MS, 藍(lán)色LED燈，溫度對(duì)實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要(table1, entry 2-14)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了探究(table 2)。首先拓展了一系列1-(4-芳基丁基-2-烯-2-基)異喹啉，包括不同取代的芳環(huán)2a-2l，稠環(huán)芳基(1m)和雜芳基(1n-1o)。然后探索了將異喹啉α位碳上的甲基取代基改為其它不同的烷基(1p-1y)，其中烷基上可以具有多種官能團(tuán)，如末端烯烴(2t)、環(huán)丁烷(2u)、環(huán)戊烷(2v)、環(huán)己烷(2w-2x)和1,3-二惡烷(2y)。之后作者在烷基上引入生物活性分子，如阿達(dá)帕林(1za)、伊索克酸(1zb)和丙磺舒(1zc)，然后將烷基改為芳基取代(1zd)。最后進(jìn)一步考察異喹啉上的不同取代基2ze-2zp，以及其它雜環(huán)，如吡啶(1zq)、菲啶(1zr)、苯并噻唑(1zs)、苯并噁唑(1zt)和噻唑(1zu)。以上所得產(chǎn)物的E/Z比均大于20:1。

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為了進(jìn)一步證明此反應(yīng)的實(shí)用性，作者通過修飾烯烴對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了一些簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化（scheme 2）。如scheme 2A所示，根據(jù)已知文獻(xiàn)報(bào)道，2a可以成功轉(zhuǎn)化為中間體8。對(duì)8進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，分別獲得硫醚化物9（92 yield，90% ee），疊氮化物10（85 yield，89% ee），氨類化合物11（98 yield，89% ee）。此方法為合成生物重要分子I?V及其變體提供了一條實(shí)用的合成路線（scheme 1D）。接下來，作者探索了修飾氮雜芳環(huán)上官能團(tuán)的可行性（scheme 2B）。最后，作者通過一步Pd/C和氫氣將2r還原得產(chǎn)物14（scheme 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的控制實(shí)驗(yàn)（scheme 3）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入2.0當(dāng)量的自由基清除劑TEMPO，發(fā)現(xiàn)異構(gòu)化被完全抑制，證明了自由基過程的存在（scheme 3A）。接下來，其中在可見光的照射下，無論是否使用光敏劑DPZ，烯烴1a的E/Z比都從1:1.4顯著變化到1:6.0（scheme 3B），結(jié)合理論計(jì)算（scheme 3C），可以排除能量轉(zhuǎn)移途徑。Stern?Volmer實(shí)驗(yàn)支持了NHI-6與3DPZ*單電子還原的可行性。隨后，氘代實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)α位氘代的2a是唯一的氘代產(chǎn)物（scheme 3D），表明對(duì)映選擇性質(zhì)子化是產(chǎn)物的α-立體中心形成的原因，同時(shí)也表明質(zhì)子化γ位置的碳陰離子是不可行的。此外，如scheme 3E所示，在相同的時(shí)間段內(nèi)，不同E/Z的1a在標(biāo)準(zhǔn)條件下可獲得相同的化學(xué)和對(duì)映選擇性結(jié)果，表明底物1a的E/Z比對(duì)對(duì)映選擇性沒有影響，也證實(shí)了質(zhì)子化是對(duì)映選擇性的決定步驟。最后，考察了催化劑的ee和產(chǎn)物的ee之間的關(guān)系，線性相關(guān)結(jié)果表明只有一分子手性催化劑參與了α-H鍵的形成。

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基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理（scheme 4）：首先，DPZ在光照條件下變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)*DPZ，與NHI-6發(fā)生還原猝滅生成DPZ??，同時(shí)NHI-6經(jīng)單電子氧化生成PINO，然后，PINO攫取底物1的γ-H，所得的中性自由基中間體15隨后被DPZ??還原為陰離子中間體16，其可以在手性催化劑C1的作用下進(jìn)行高α-區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性的質(zhì)子化生成目標(biāo)產(chǎn)物2。當(dāng)2/1達(dá)到一定比例時(shí)，PINO與產(chǎn)物2的α-H的HAT占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致反應(yīng)地不完全轉(zhuǎn)化（青色線），同時(shí)，這個(gè)過程應(yīng)該比α-C?H鍵的重組稍微快一些，因此當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，產(chǎn)物2會(huì)發(fā)生去消旋化，從而降低反應(yīng)的對(duì)映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，使用廉價(jià)的D2O作為氘源，以高產(chǎn)率、ees和氘代率獲得了六種具有代表性的產(chǎn)物（table 3）。從而進(jìn)一步突出了該方法的合成意義。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

河南師范大學(xué)江智勇教授課題組報(bào)道了可見光介導(dǎo)光氧化還原催化分子間HAT和對(duì)映選擇性質(zhì)子化作為不對(duì)稱烯烴異構(gòu)化的新策略。這一合成轉(zhuǎn)化通過不同的α-烯基取代的氮雜芳烴E/Z混合物構(gòu)建了一系列具有重要藥用和合成價(jià)值的含α-叔碳立體中心的手性氮雜芳烴衍生物。同時(shí)作者還使用廉價(jià)的D2O作為氘源，成功地在立體中心上引入氘原子，合成了具有潛在價(jià)值的手性α-氘化氮雜芳烴衍生物。通過系統(tǒng)的機(jī)理研究提出了合理的反應(yīng)途徑，重要的是，這一策略的成功實(shí)現(xiàn)為解決更廣泛的但熱力學(xué)上不利的烯烴不對(duì)稱異構(gòu)化提供新思路。

文獻(xiàn)詳情：

Yang Liu, Linghong Zhang, Yong Zhang, Shanshan Cao, Xu Ban, Yanli Yin, Xiaowei Zhao, and Zhiyong Jiang*. Asymmetric Olefin Isomerization via Photoredox Catalytic Hydrogen Atom Transfer and Enantioselective Protonation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03732