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       文章鏈接：http://doi.org/10.1126/science.add5787

2023年8月4日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏繄F(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授團(tuán)隊(duì)與合作者，在Science雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target”的研究論文，首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）新概念，發(fā)現(xiàn)菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，可以有效模擬宿主酶的功能，并參與疾病的發(fā)生發(fā)展。其中，菌源二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4, DPP4）能夠通過(guò)分泌進(jìn)入宿主體內(nèi)，降解宿主胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1），誘導(dǎo)糖耐量異常。宿主DPP4抑制劑西格列汀無(wú)法有效抑制菌源DPP4活性，當(dāng)患者菌源DPP4富集，會(huì)導(dǎo)致了西格列汀臨床治療的低響應(yīng)性，該工作系統(tǒng)揭示了西格列汀臨床響應(yīng)性個(gè)體差異的機(jī)制與作用靶點(diǎn)；并進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)Daurisoline-d4 (Dau-d4)能夠通過(guò)特異性抑制菌源DPP4，增加 GLP-1，降低血糖。該研究構(gòu)建了“靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)—機(jī)制驗(yàn)證—藥物篩選—療效驗(yàn)證”的全鏈條研究體系，為后續(xù)基礎(chǔ)研究與臨床治療提供了新的研究思路與方向。

圖1. 微生物—宿主同工酶分析揭示微生物DPP4，介導(dǎo)西格列汀臨床治療響應(yīng)性，是一個(gè)潛在的抗糖尿病靶點(diǎn)。

圖2. 腸道菌源宿主同工酶挖掘體系

腸道菌群在與宿主長(zhǎng)期共進(jìn)化的過(guò)程中，可能存在一些酶發(fā)揮著和宿主酶相同的催化功能（菌源宿主同工酶）,來(lái)調(diào)節(jié)宿主的生理與病理生理功能。然而，很難通過(guò)基于測(cè)序的研究來(lái)鑒定這些微生物—宿主同工酶，因?yàn)樵诓煌锓N中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性。研究人員基于110種已經(jīng)報(bào)道的宿主重要疾病靶點(diǎn)酶，包括氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶、連接酶6大類(lèi)目前已知的全部酶促反應(yīng)類(lèi)型，建立了一套完整的菌源宿主同工酶挖掘與評(píng)價(jià)體系。該體系基于穩(wěn)定模擬宿主糞便菌群組成的體外反應(yīng)體系及不同酶活特異性檢測(cè)方法，能夠靈敏檢測(cè)復(fù)雜菌群環(huán)境中的目標(biāo)酶活性。利用該系統(tǒng)，研究人員評(píng)估了健康志愿者糞便群菌群培養(yǎng)物中的菌源宿主同工酶活性，發(fā)現(xiàn)有71種酶在腸道菌群中存在同工酶，這些酶種類(lèi)多樣、功能全面，提示菌源宿主同工酶在腸道中廣泛存在，可能有效模擬宿主酶的功能。在發(fā)現(xiàn)的這些菌源宿主同工酶中，菌源DPP4顯示出最強(qiáng)的普遍性和穩(wěn)定性。進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)菌源DPP4可以在腸屏障損傷情況下，通過(guò)分泌進(jìn)入宿主體內(nèi)，降解宿主活性GLP-1，誘導(dǎo)糖耐量損傷。該部分研究提出了菌源宿主同工酶新概念，并首次揭示菌源DPP4的生理與病理生理功能。

圖3. 腸道菌源DPP4影響臨床西格列汀療效

隨后，研究人員利用酶活抑制實(shí)驗(yàn)及西格列汀與菌源DPP4的共結(jié)晶分析發(fā)現(xiàn)，廣泛用于2型糖尿病臨床治療的DPP4抑制劑西格列汀無(wú)法有效抑制菌源DPP4，基于此，研究人員進(jìn)一步招募了57名初診2型糖尿病患者進(jìn)行了為期3個(gè)月的西格列汀干預(yù)研究，不同患者對(duì)西格列汀干預(yù)的療效具有較大的個(gè)體差異。基于多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析、菌群移植、噬菌體靶向干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌產(chǎn)生的btDPP4介導(dǎo)了西格列汀臨床治療的低響應(yīng)性，為西格列汀臨床響應(yīng)性個(gè)體差異的提供了分子機(jī)理與作用靶點(diǎn)。

圖4. 高通量篩選發(fā)現(xiàn)菌源DPP4特異性抑制劑

上述結(jié)果提示菌源DPP4是2型糖尿病的新型菌源治療靶點(diǎn)。因此，研究人員建立了靶向菌源DPP4的高通量藥物篩選體系，通過(guò)對(duì)約107,000個(gè)小分子化合物的高通量篩選結(jié)合結(jié)構(gòu)改造以及構(gòu)效關(guān)系分析，研究人員確定了蝙蝠葛蘇林堿的衍生物Dau-d4是一種強(qiáng)效高選擇性的菌源DPP4抑制劑，并且通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)解析揭示了Dau-d4特異性地抑制菌源DPP4而對(duì)宿主DPP4無(wú)抑制作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Dau-d4在高脂飲食、DSS飲水等條件以及Dpp4-/-小鼠、ob/ob小鼠等多種動(dòng)物模型中均可以通過(guò)抑制菌源DPP4，增加活性活性GLP-1，改善糖耐量異常，這些結(jié)果表明，Dau-d4可以在不干擾菌群整體功能的條件下，特異性靶向菌源DPP4，有效改善小鼠代謝紊亂，是潛在的治療2型糖尿病的新型藥物。解析腸道菌源酶的功能和在代謝性疾病中的作用，有望實(shí)現(xiàn)特異性調(diào)控菌株功能且不影響菌群組成，從而為靶向腸道菌群的代謝性疾病精準(zhǔn)化治療帶來(lái)新的突破。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院是該論文的第一完成單位，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院姜長(zhǎng)濤教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏?、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院王廣教授是這一研究成果的共同通訊作者。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后汪鍇、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)基礎(chǔ)八年制張志威、北京大學(xué)第三醫(yī)院杭婧副研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院劉佳教授、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生郭富生為本文的共同第一作者。本研究得到女性生育力促進(jìn)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持，得到國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心、重點(diǎn)項(xiàng)目、杰出青年科學(xué)基金以及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金等經(jīng)費(fèi)資助。