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轉(zhuǎn)錄調(diào)控在維持細(xì)胞功能和正常發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。其中，增強(qiáng)子（enhancer）作為調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要元件，往往需要通過(guò)遠(yuǎn)距離染色質(zhì)環(huán)化與目標(biāo)啟動(dòng)子（promoter）相互作用，從而決定基因的時(shí)空表達(dá)特異性。這一過(guò)程不僅參與了細(xì)胞命運(yùn)的決定，還在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。增強(qiáng)子能夠精確地選擇需要激活的目標(biāo)啟動(dòng)子，以準(zhǔn)確調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄時(shí)間和轉(zhuǎn)錄水平。然而，增強(qiáng)子和啟動(dòng)子配對(duì)選擇的特異性是如何實(shí)現(xiàn)的依然是未解之謎。

　　為了解決這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，薛愿超團(tuán)隊(duì)利用實(shí)驗(yàn)室之前開(kāi)發(fā)的RNA原位構(gòu)象測(cè)序技術(shù)RIC-seq（Nature, 2020），系統(tǒng)捕獲了增強(qiáng)子RNA（eRNA）和啟動(dòng)子來(lái)源的非編碼RNA（uaRNA或 PROMPTs）之間的相互作用，并構(gòu)建了高分辨率增強(qiáng)子-啟動(dòng)子RNA互作（EPRI）圖譜。與傳統(tǒng)的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)如Hi-C、HiChIP、ChIA-PET等不同，RIC-seq技術(shù)可直接鑒定增強(qiáng)子和啟動(dòng)子非編碼RNA之間的空間互作位點(diǎn)，并據(jù)此推導(dǎo)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子的鏈接網(wǎng)絡(luò)，因此在解析增強(qiáng)子-啟動(dòng)子互作的序列特征方面具有更高的分辨率。

　　基于EPRI圖譜，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子與啟動(dòng)子之間的配對(duì)選擇特異性受到基因組重復(fù)序列Alu的調(diào)控。Alu序列是哺乳動(dòng)物尤其是人類基因組中廣泛分布的重復(fù)元件。研究人員發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)子和啟動(dòng)子RNA中的Alu序列充當(dāng)了增強(qiáng)子-啟動(dòng)子之間相互交流的中介，并通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)證明增強(qiáng)子RNA和啟動(dòng)子RNA中反向互補(bǔ)的Alu序列可通過(guò)堿基配對(duì)形成RNA雙鏈，從而決定了增強(qiáng)子-啟動(dòng)子的配對(duì)選擇特異性。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了Alu在基因表達(dá)調(diào)控中的新機(jī)制，還為理解增強(qiáng)子和啟動(dòng)子非編碼RNA在轉(zhuǎn)錄激活的功能提供了新視角。

　　此外，研究人員通過(guò)將非編碼區(qū)突變映射到增強(qiáng)子-啟動(dòng)子RNA互作（EPRI）圖譜，構(gòu)建了"突變-功能"圖譜，系統(tǒng)地注釋了非編碼突變（尤其是Alu元件的刪除和插入）影響的靶標(biāo)基因，為理解疾病發(fā)生提供了寶貴的資源。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，位于Alu元件中的突變可能會(huì)影響眾多蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)細(xì)胞命運(yùn)產(chǎn)生重要影響。如癌基因PTK2增強(qiáng)子中的多態(tài)性Alu元件刪除能夠顯著降低癌細(xì)胞增殖和侵襲能力，這為Alu元件突變與癌癥易感性之間的關(guān)聯(lián)提供了重要線索。

"增強(qiáng)子-啟動(dòng)子互作圖譜"以及"突變-功能圖譜"構(gòu)建

　　該研究工作從非編碼RNA的角度上揭示了增強(qiáng)子-啟動(dòng)子配對(duì)選擇特異性的原則，并將非編碼風(fēng)險(xiǎn)變異與其分子功能聯(lián)系了起來(lái)，為我們深入理解基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制，以及疾病發(fā)生發(fā)展提供了新范式。

　　該項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目和王寬誠(chéng)教育基金等多項(xiàng)基金資助。中國(guó)科學(xué)院生物物理所博士后梁良，副研究員曹唱唱、吉蕾，特別研究助理蔡兆奎為本文共同第一作者，薛愿超研究員為唯一通訊作者。河南師范大學(xué)碩士研究生王若言和白志博參與了該項(xiàng)研究工作。該研究工作還得到了廣東省人民醫(yī)院朱平教授和河南師范大學(xué)楊獻(xiàn)光教授的幫助和指導(dǎo)。此外，生物物理所生物成像平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)也為該研究提供了技術(shù)支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06323-x