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2023年6月22日，《自然·納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）期刊在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系教授張凡團(tuán)隊(duì)的科研成果《近紅外二區(qū)熒光增強(qiáng)的納米晶體用于實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的活體多重?zé)晒獬上瘛罚ā癋luorescence amplified nanocrystals in the second near-infrared window for in vivo real-time dynamic multiplexed imaging”），為以上難題的攻克提供了全新的思路。這也是復(fù)旦大學(xué)通過(guò)交叉學(xué)科研究取得的又一重大成果。

復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系2019級(jí)博士生楊一唯、陳瑩為第一作者；復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系張凡教授、凡勇青年研究員為通訊作者。研究工作得到了復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、聚合物工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市分子催化和功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等機(jī)構(gòu)與項(xiàng)目的大力支持。

技術(shù)進(jìn)步：近紅外熒光成像逐步應(yīng)用于實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的活體多重成像

熒光是自然界中的一種光致發(fā)光現(xiàn)象。由于其靈敏度高、即時(shí)反饋、操作便捷等特點(diǎn)，使得熒光成像在臨床醫(yī)學(xué)診斷、基礎(chǔ)生物學(xué)探索及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)研究中有著巨大的優(yōu)勢(shì)。而借助于多種熒光探針同時(shí)標(biāo)記多個(gè)待測(cè)物的多重?zé)晒獬上窦夹g(shù)，研究人員能夠?qū)Χ鄠€(gè)待測(cè)物的活動(dòng)進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的追蹤，有利于揭示生物體復(fù)雜的生理-病理機(jī)制。

目前該成像技術(shù)主要集中在可見(jiàn)光區(qū)（400-650 nm）及近紅外一區(qū)（650-900 nm），由于存在生物組織對(duì)該窗口光的吸收和散射強(qiáng)等問(wèn)題，使得在這個(gè)窗口內(nèi)的光學(xué)穿透深度和成像分辨率都不理想。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員通常會(huì)采用手術(shù)開(kāi)辟視窗的方法來(lái)暴露所研究的部位，從而期望能夠更精準(zhǔn)的理解活體原位微環(huán)境的生理機(jī)制，但視窗不可避免地對(duì)正常生理環(huán)境造成破壞，為檢測(cè)結(jié)果帶來(lái)不可控的干擾。因此如何在深層組織中實(shí)現(xiàn)多重?zé)晒獬上袷亲璧K這一技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的至關(guān)重要的問(wèn)題。

近年來(lái)的研究表明，近紅外第二窗口的光（1000-1700 nm）在皮膚、脂肪和骨骼等生物組織中傳播時(shí)受到比可見(jiàn)光和近紅外一區(qū)光更小的散射作用和生物體自發(fā)熒光背景噪聲。尤其對(duì)于波長(zhǎng)位于1500-1700 nm的子成像窗口，其受到的組織散射進(jìn)一步降低，生物體自發(fā)熒光背景噪聲幾乎消失，因此被認(rèn)為是一個(gè)實(shí)現(xiàn)活體深組織高分辨和高信噪比成像極具發(fā)展?jié)摿Φ纳?“透明”窗口。然而位于該“透明”成像窗口的動(dòng)態(tài)多重活體熒光成像研究仍舊不理想，一方面是受限于該成像窗口可用的熒光探針，目前已報(bào)道的只有基于Er3+的稀土熒光探針以及半峰寬度大的半導(dǎo)體量子點(diǎn)；另一方面是缺乏相應(yīng)能夠進(jìn)行實(shí)時(shí)多重?zé)晒獬上竦难b置和技術(shù)，因此無(wú)法在活體實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的多重?zé)晒獬上瘛?/span>

研究突破：開(kāi)發(fā)熒光增強(qiáng)的近紅外稀土熒光探針及雙通道熒光成像裝置實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的多重活體熒光成像

針對(duì)以上難題，張凡團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一系列立方晶相的稀土堿金屬氟化物納米熒光探針，并搭建了雙通道熒光成像裝置，在1500-1700 nm波段實(shí)現(xiàn)了活體實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的多重成像。傳統(tǒng)的研究中，由于六方晶相的稀土堿金屬氟化物（β-NaREF4）具有較小的聲子能，從而導(dǎo)致的更低的非輻射弛豫概率，通常被認(rèn)為更加有利于提高發(fā)光效率，因此作為一種經(jīng)典的稀土探針基質(zhì)而廣泛使用。而在張凡團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)，相較于β-NaREF4基質(zhì)，在立方晶相的堿金屬氟化物（α-NaREF4）基質(zhì)中，Tm3+摻雜的稀土熒光探針在1632 nm處中有近百倍的下轉(zhuǎn)移發(fā)光增強(qiáng)。通過(guò)拉曼光譜、變溫?zé)晒饧肮庾訑?shù)測(cè)試證明α-NaREF4基質(zhì)較高的聲子能有效地促進(jìn)了Tm3+的電子從3H4能級(jí)通過(guò)非輻射躍遷的方式到達(dá)3F4能級(jí)，從而增強(qiáng)了3F4能級(jí)的電子布居，且立方相基質(zhì)中激活劑離子間的交叉弛豫以及激活劑離子與敏化劑離子之間的能量傳遞過(guò)程也進(jìn)一步導(dǎo)致了Tm3+在1632 nm處的下轉(zhuǎn)移發(fā)光增強(qiáng)。基于此熒光增強(qiáng)機(jī)理，也實(shí)現(xiàn)了Er3+和Ho3+摻雜的近紅外稀土熒光探針在1530 nm和1180 nm處不同程度的下轉(zhuǎn)移發(fā)光增強(qiáng)。該Tm3+元素?fù)诫s的新型近紅外稀土熒光探針為近紅外二區(qū)多重?zé)晒獬上裉峁┝诵碌牟ㄩL(zhǎng)選擇。

針對(duì)所開(kāi)發(fā)的系列近紅外第二窗口熒光增強(qiáng)的新型稀土熒光探針，張凡團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了與之匹配的高時(shí)空同步的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)多重成像裝置。與常規(guī)通過(guò)切換濾光片實(shí)現(xiàn)多通道成像的系統(tǒng)相比，該成像裝置能夠?qū)蓚€(gè)不同通道的熒光信號(hào)進(jìn)行實(shí)時(shí)同步收集，體外不同熒光探針同時(shí)修飾的不同微球運(yùn)動(dòng)模擬實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了裝置能夠保證雙通道高度同步的時(shí)空成像，為后續(xù)多種新型近紅外稀土熒光探針用于活體實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)多重?zé)晒獬上翊蛳禄A(chǔ)。

最后，張凡團(tuán)隊(duì)在生物組織精細(xì)結(jié)構(gòu)水平上驗(yàn)證了該成像技術(shù)用于探索深組織生理活動(dòng)機(jī)制的可行性。首先通過(guò)對(duì)不同近紅外稀土熒光探針表面進(jìn)行功能化修飾，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠腦部血管網(wǎng)絡(luò)中各級(jí)血管的區(qū)分。團(tuán)隊(duì)隨后使用激素刺激小鼠來(lái)模擬神經(jīng)對(duì)血流的調(diào)控作用，利用該成像技術(shù)能夠在不開(kāi)辟顱窗的情況下實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠動(dòng)脈血管的舒縮運(yùn)動(dòng)進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)，有望為血液動(dòng)力學(xué)研究提供更加精準(zhǔn)的信息。為進(jìn)一步探索該成像技術(shù)用于活體深組織多重?zé)晒獬上竦臐摿?，團(tuán)隊(duì)利用開(kāi)發(fā)的新型近紅外稀土熒光探針特異性的標(biāo)記了小鼠的中性粒細(xì)胞，通過(guò)該成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)了在單細(xì)胞水平上的免疫反應(yīng)監(jiān)測(cè)，能夠?qū)蝹€(gè)中性粒細(xì)胞在皮下炎癥部位及腦損傷部位趨化性、外滲、激活等過(guò)程的進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。相比于傳統(tǒng)的成像方法，該近紅外新型稀土熒光探針及雙通道實(shí)時(shí)成像技術(shù)有效避免了開(kāi)辟視窗造成組織損傷對(duì)觀測(cè)結(jié)果帶來(lái)的干擾，為在活體水平研究細(xì)胞免疫反應(yīng)提供了新的思路。

目前，盡管該研究已經(jīng)取得了較好的初步應(yīng)用效果，未來(lái)還需要更進(jìn)一步地提高探針的發(fā)光效率以及增加熒光發(fā)射通道，從而滿足對(duì)活體內(nèi)更高成像速度、更深組織成像以及更高通量多重檢測(cè)應(yīng)用的需求。此外，改善熒光探針的功能修飾特性，增強(qiáng)與前沿生物與成像技術(shù)的兼容性等問(wèn)題仍然有待后續(xù)研究。但是這一科研成果所點(diǎn)亮的諸多可能，都將為化學(xué)與材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)、生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程和醫(yī)療診斷等領(lǐng)域拓寬研究視野。

圖1：(a-b) Tm3+摻雜的立方相納米顆粒核殼結(jié)構(gòu)示意圖及電鏡圖；(c-d) Tm3+摻雜的立方相及六方晶相納米顆粒發(fā)射光譜及不同波長(zhǎng)處發(fā)光強(qiáng)度柱狀圖；(e) 低溫吸收光譜；(f) 基于Tm3+、Er3+、Ho3+摻雜的立方相納米顆粒發(fā)射光譜及脂肪乳劑的吸收、散射曲線；(g) Yb-Tm體系能量傳遞機(jī)理；(h)Er3+和Ho3+元素?fù)诫s的立方相和六方相納米顆粒的發(fā)射光譜及熒光成像圖。

圖2：(a-b) 基于新型近紅外熒光探針構(gòu)建的活體動(dòng)態(tài)多重成像方案，實(shí)現(xiàn)了小鼠腦部血管舒縮運(yùn)動(dòng)的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；(c-f) 基于新型近紅外熒光探針構(gòu)建的活體動(dòng)態(tài)多重成像方案，實(shí)現(xiàn)了對(duì)中性粒細(xì)胞在皮下炎癥部位趨化作用及外滲過(guò)程的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和分析。(g-i) 基于新型近紅外熒光探針構(gòu)建的活體動(dòng)態(tài)多重成像方案，實(shí)現(xiàn)了在腦卒中小鼠腦損傷部位激活態(tài)中性粒細(xì)胞免疫反應(yīng)的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)成像。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-023-01422-2