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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

利用羰基化合物的脫氫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α,β-不飽和化合物是復(fù)雜分子和天然產(chǎn)物合成中經(jīng)常遇到的轉(zhuǎn)化。常用的合成方法為利用酮轉(zhuǎn)化為烯醇或烯醇硅醚的活化策略，通過(guò)兩步來(lái)實(shí)現(xiàn)脫氫過(guò)程（Figure 1-A）。在反應(yīng)中，熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)控制的去質(zhì)子化過(guò)程決定了后續(xù)氧化過(guò)程的區(qū)域選擇性。雖然Reich, Trost, Mukaiyama等課題組發(fā)展的硫化物氧化以及Saegusa–Ito所發(fā)展的化學(xué)計(jì)量鈀氧化過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)此類(lèi)轉(zhuǎn)化，但硫化物的高毒性以及鈀氧化劑的高成本限制了其應(yīng)用。最近，Baran課題組發(fā)展的電化學(xué)方法以及Larock課題組報(bào)道的催化量Pd(OAc)₂和氧氣結(jié)合實(shí)現(xiàn)的脫氫過(guò)程可以避免此類(lèi)問(wèn)題。隨后，Stahl課題組基于鈀氧化策略，發(fā)展了鈀催化非活化酮的直接氧化，一步實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酮的制備（Figure 1-B）。此外，Nicolaou課題組還利用高價(jià)碘試劑直接實(shí)現(xiàn)了酮的一步脫氫反應(yīng)。雖然上述一步反應(yīng)策略展現(xiàn)了更為先進(jìn)的去飽和方法，并且常用于全合成中，但其區(qū)域控制差和需要對(duì)易于氧化的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)等不足限制了它們的普遍適用性。最近，德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組利用DDQ作氧化劑，發(fā)展了BINOL衍生的磷酸催化α-取代環(huán)酮的高區(qū)域選擇性一步脫氫反應(yīng)，為α-芳基和α-烷基取代的α,β-不飽和酮的合成提供了新的可靠途徑。（Figure 1-C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者選擇2-苯基環(huán)己酮1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Table 1）。當(dāng)使用BINOL衍生的磷酸催化劑CPA-3 (10 mol%), DDQ (1.05 equiv), 在苯 (0.1 M) 中40 °C反應(yīng)24小時(shí)可以以73%的核磁產(chǎn)率，72%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a（Table 1, entry 9）。此外，在反應(yīng)過(guò)程中，作者還觀(guān)察到了α-醚化產(chǎn)物3a (13%)（DDQ加合物）。作者還嘗試將副產(chǎn)物3a原位轉(zhuǎn)化為所需的烯酮2a，但并未實(shí)現(xiàn)。

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隨后，作者對(duì)此反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。首先，作者對(duì)α-芳基取代的環(huán)酮進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，α-苯基取代的環(huán)己酮、環(huán)戊酮以及環(huán)庚酮均可利用此轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)脫氫，分別以72%，82%和51%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2a, 2b和2c。此外，不同電性和位阻取代基取代的α-苯基環(huán)己酮均可順利參與反應(yīng)，以51-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的α,β-不飽和酮產(chǎn)物2d-2h。

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除此之外，作者對(duì)α-烷基取代的環(huán)酮進(jìn)行了考察（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)氧化條件敏感的基團(tuán)如芐基、縮硫酮等均可兼容，分別以56%和61%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2j和2m。值得注意的是，α-烷基取代的甾體骨架也可順利參與轉(zhuǎn)化，以85%和99%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2n和2o，且分子內(nèi)的羥基可以兼容且不被氧化（2n）。此外，Cbz保護(hù)的哌啶酮底物1r亦可兼容，以17%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2r。

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   為了深入理解此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)（Figure 2）。首先，自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明此轉(zhuǎn)化并不涉及自由基反應(yīng)路徑（Figure 2-A）。隨后，作者利用核磁監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)得出DDQ加合物3a并不是此反應(yīng)的中間體（Figure 2-B）。

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最后，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3）。首先，反應(yīng)經(jīng)歷類(lèi)似于磷酸催化的Hantzsch酯轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)機(jī)理來(lái)實(shí)現(xiàn)協(xié)同質(zhì)子轉(zhuǎn)移。而鄰位的菲取代基可以通過(guò)與DDQ的π-π相互作用來(lái)穩(wěn)定這種過(guò)渡態(tài)。兩種反應(yīng)物由雙功能CPA催化劑通過(guò)兩個(gè)氫鍵緊密相連。整個(gè)絡(luò)合物形成一個(gè)三明治狀的結(jié)構(gòu)，其通過(guò)與BINOL的3,3'-菲基以及富電子苯基取代的烯醇部分的π-π作用來(lái)穩(wěn)定DDQ。此外，作者在B3LYP-D3/def 2-SVP水平上對(duì)CPA-3、烯醇1a和DDQ的絡(luò)合物進(jìn)行了DFT計(jì)算，得到的理論結(jié)果與上述模型相一致。原位生成的烯醇與DDQ可能發(fā)生質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(PCET)，并可以通過(guò)自由基再結(jié)合形成了醚化副產(chǎn)物。此外，作者還通過(guò)³¹P NMR表明，反應(yīng)體系中磷酸會(huì)經(jīng)歷緩慢衰變?yōu)槲粗奈锓N。

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德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組發(fā)展了一步反應(yīng)策略，高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了α-取代環(huán)酮的催化脫氫反應(yīng)，且沒(méi)有過(guò)氧化副產(chǎn)物。此反應(yīng)在BINOL衍生的磷酸催化劑CPA-3的催化下，高選擇性的得到了熱力學(xué)穩(wěn)定的烯醇，并經(jīng)歷隨后的DDQ氧化，以良好的產(chǎn)率，高選擇性的實(shí)現(xiàn)了一系列α,β-不飽和芳基或烷基取代烯酮產(chǎn)物的合成。此反應(yīng)具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，為α,β-不飽和酮的合成提供了新的思路。