天然產(chǎn)物全合成一直是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)的重要發(fā)展領(lǐng)域,也是世界化學(xué)界搶占的制高點之一。一方面,天然產(chǎn)物全合成研究極大推動了新反應(yīng)、新方法、新策略、新理論的發(fā)展;另一方面,化學(xué)家通過全合成可以獲取自然界中含量極低的活性天然產(chǎn)物及其類似物,為藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。此外,天然產(chǎn)物全合成是衡量一個國家合成化學(xué)發(fā)展水平的主要標(biāo)志,對于培養(yǎng)有機(jī)合成與藥物研究創(chuàng)新人才具有深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略意義。天然產(chǎn)物及其衍生物一直以來都是創(chuàng)新藥物的主要來源,也是生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具分子。目前,近乎60%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物,如抗癌藥物紫杉醇,免疫抑制劑雷帕霉素,心臟病藥物地高辛,抗瘧藥物青蒿素等。李闖創(chuàng)教授課題組一直致力于活性天然產(chǎn)物全合成,發(fā)展了獨特的[5+2]反應(yīng),近期工作如下:
1. [5+2]新突破:首次全合成生物堿DaNB
天然產(chǎn)物Daphnillonin B(DaNB),是從虎皮楠科植物Daphniphyllum longeracemosa的葉子和嫩枝中分離出來的虎皮楠生物堿,具有新穎的[7-6-5-7-5-5]-六環(huán)骨架結(jié)構(gòu),含有兩個七元中環(huán)的并環(huán)結(jié)構(gòu)、獨特的[4.3.1]橋環(huán)骨架(圖1)。該分子含有8個手性中心,其中包括兩個季碳中心,因此該分子具有很大的合成挑戰(zhàn)性。由于DaNB從天然產(chǎn)物中提取的量非常有限,這極大地限制了它的進(jìn)一步的抗腫瘤活性研究。所以亟待開發(fā)DaNB的高效全合成方法。李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊以廉價易得的鄰甲酚為起始原料,成功實現(xiàn)了(±)-和 (–)-DaNB的首次全合成。其關(guān)鍵策略包括:溫和的[5+2]環(huán)加成反應(yīng)、Pauson–Khand 反應(yīng)、仿生的Wagner-Meerwein重排反應(yīng)。這一工作為Calyciphylline A類和Daphnicyclidin類生物堿的全合成提供了新策略與借鑒,同時為Calyciphylline A類生物堿到Daphnicyclidin類生物堿的生源轉(zhuǎn)化提供了新思路,并對后續(xù)的抗腫瘤活性研究提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。
圖1. Daphnillonin B的首次全合成。圖片來源:JACS
南科大化學(xué)系高級研究學(xué)者鄒云彭和南科大2020級碩士研究生賴正林為該論文的共同第一作者,研究助理張萌衛(wèi)、南科大博士研究生彭建釗和研究助理寧帥對該論文也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的唯一通訊作者,南科大為論文第一單位。
2. [5+2]新征程:首次全合成生物堿Daphgraciline
天然產(chǎn)物Daphgraciline是Yuzurine類型生物堿家族的代表性分子之一,該分子于1980年由Yamamura課題組首次從Daphniphyllum gracile Gage的樹皮中分離得到,它含有一個空間上擁擠的[6-7-5-5-6]五環(huán)骨架,同時還具有一個獨特的氮雜[4.3.1]橋環(huán)環(huán)系,一個罕見的含有半縮酮的螺環(huán)結(jié)構(gòu),以及兩個共軛的四取代雙鍵,還具有多個手性中心,包括2個相鄰的全碳季碳中心(圖2)。因此,天然產(chǎn)物Daphgraciline的全合成極具挑戰(zhàn)性。李闖創(chuàng)教授課題組采用課題組首創(chuàng)的、特色鮮明的新型[5+2]環(huán)加成等反應(yīng)為關(guān)鍵策略,實現(xiàn)了虎皮楠Yuzurine類生物堿Daphgraciline的首次全合成。該合成工作為今后合成其它Yuzurine類型虎皮楠生物堿打下了堅實的基礎(chǔ)。
圖2. Daphgraciline的首次全合成。圖片來源:JACS
南科大2017級博士研究生李立軒和研究副教授閔龍為該論文的共同第一作者,南科大2020級碩士研究生姚天冰、南科大2019級本科生季舒嘯、高級研究學(xué)者喬創(chuàng)和研究助理田沛霖也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的通訊作者。
3. [5+2]新篇章:首次全合成甾體Bufogargarizins
甾體Bufogargarizins A和B,是暨南大學(xué)葉文才教授課題組,于2010年從中華大蟾蜍的毒液中分離、鑒定的類固醇天然分子。從結(jié)構(gòu)上來看,Bufogargarizins A和B分別具有獨特的[7-5-6-5]和[5-7-6-5]四環(huán)核心骨架結(jié)構(gòu)(圖3),這也是從蟾蜍源甾體中首次發(fā)現(xiàn)的具有重排A/B環(huán)系的天然分子。此外,Bufogargarizins A和B具有很高的氧化態(tài),含有10個手性中(其中3個季碳中心)。這些結(jié)構(gòu)特點表明Bufogargarizins A和B的全合成極具挑戰(zhàn)性。然而,Bufogargarizins A和B的自然來源比較匱乏,尚無全合成報道,因而限制了它們廣泛的生物活性研究。李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊首次利用VECP [5+2]反應(yīng)高效構(gòu)建了[7-5-6-5]四環(huán)骨架,并通過一系列的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化,完成了Bufogargarizin A 的首次不對稱全合成。同時,通過新穎的retro aldol/跨環(huán)aldol串聯(lián)反應(yīng),實現(xiàn)[7-5-6-5]環(huán)系到[5-7-6-5]環(huán)系的重組轉(zhuǎn)化,進(jìn)而完成了Bufogargarizin B 的首次不對稱全合成。該研究成果可以為今后合成其它具有類似特征的甾體類天然產(chǎn)物提供重要的借鑒,為進(jìn)一步的生物學(xué)研究打下了堅實的基礎(chǔ),也為后繼開展創(chuàng)新藥物的進(jìn)一步藥物化學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。
圖3. Bufogargarizins A和B的首次全合成。圖片來源:JACS
南科大2019級博士研究生鐘李平為該論文的第一作者,南科大2022級碩士研究生馮銳和2019級碩士研究生王晶晶對該論文也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的唯一通訊作者,南科大為論文第一單位。
值得一提的是,李闖創(chuàng)教授課題組首創(chuàng)的新型[5+2]反應(yīng)具有獨特性、普適性、實用性(Acc. Chem. Res. 2020, 53,703),以該反應(yīng)作為關(guān)鍵策略,此前已成功應(yīng)用于多個挑戰(zhàn)性極高的活性天然產(chǎn)物全合成中,比如:具有雙環(huán)[4.4.1]橋環(huán)體系的甾體Cyclocitrinol的首次全合成(JACS,2018, 140, 5365)、具有高張力橋頭雙鍵的二倍半萜Cerorubenic acid-III的首次全合成(JACS,2019, 141, 2872)、具有[5.3.1]橋環(huán)體系的明星二萜分子Vinigrol的最短全合成(JACS,2019, 141, 15773)。
以上研究均得到了國家杰出青年基金、深圳灣實驗室、深圳格拉布斯研究院的支持。
論文鏈接:
1、 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03755
2、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c09548
3、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13494
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