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與含有單一類型手性的分子相比，同時含有軸手性和中心手性的化合物也存在于許多生物活性分子中。其中最重要的類型之一是具有相鄰手性中心的手性聯(lián)烯類化合物，這包括了具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯(lián)烯。這一類型的分子盡管十分重要，但是卻沒有得到廣泛的關(guān)注。截至目前，已經(jīng)有多種催化方法被用于合成具有相鄰手性中心的手性聯(lián)烯，然而鑒于單一的手性四取代聯(lián)烯或者季碳手性中心的構(gòu)建本身具有挑戰(zhàn)性，含有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯(lián)烯的不對稱構(gòu)建因其擁擠的空間結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的手性種類而更加具有挑戰(zhàn)性，該類化合物的不對稱合成方法也依然處于初期發(fā)展階段(圖1a)。

圖1. 具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯(lián)烯的構(gòu)建(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

1-炔基酮亞胺是一類含有多個活性位點(diǎn)的重要合成子(α、β和γ)。對于該類底物γ位點(diǎn)的選擇性加成反應(yīng)能夠得到聯(lián)烯胺類化合物，這類化合物因其可觀的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性和合成應(yīng)用而備受關(guān)注。近年來張萬斌教授團(tuán)隊與麻生明院士團(tuán)隊合作，利用雙手性金屬協(xié)同催化體系開展了系列聯(lián)烯化合物的不對稱催化合成研究(Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146)。近日，兩課題組進(jìn)一步合作開發(fā)了一個雙銅催化體系，實(shí)現(xiàn)了首例過渡金屬催化的1-炔基酮亞胺的不對稱γ-加成反應(yīng)，合成了具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯(lián)烯酯類化合物(圖1b)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，該催化反應(yīng)能夠發(fā)生專一的γ-加成反應(yīng)，兼容多種不同取代的1-炔基酮亞胺和α-取代氰基酯類底物，以優(yōu)秀的收率和優(yōu)異的對映和非對映選擇性獲得一系列具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯(lián)烯酯(圖2和圖3)。

圖2. 1-炔基酮亞胺底物的拓展

圖3. 親核試劑的底物拓展

隨后，作者利用該方法成功實(shí)現(xiàn)了手性聯(lián)烯產(chǎn)物的克級制備并獲得了優(yōu)秀的催化效果(圖4. a)。重要的是，作者利用標(biāo)準(zhǔn)條件結(jié)合使用格氏試劑首次實(shí)現(xiàn)了具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯(lián)烯的立體發(fā)散性合成(圖4. b)，這一結(jié)果得益于格氏試劑作為堿促進(jìn)了聯(lián)烯結(jié)構(gòu)的消旋化。另外該催化方法可以用來在生物活性分子雌酚酮及δ-生育酚中引入季碳中心和四取代聯(lián)烯結(jié)構(gòu) (圖4. c)，三甲基硅炔基取代的產(chǎn)物經(jīng)過在不同溫度下脫除硅基可以保留聯(lián)烯結(jié)構(gòu)或者得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，二者都能夠經(jīng)過click反應(yīng)得到進(jìn)一步修飾 (圖4. d)。

圖4. 克級反應(yīng)、產(chǎn)物的立體發(fā)散性合成和轉(zhuǎn)化

為了更加深入地了解反應(yīng)機(jī)理，作者設(shè)計了一些控制實(shí)驗(yàn)，并研究了反應(yīng)的非線性效應(yīng)和催化劑的動力學(xué)級數(shù) (圖5)。控制實(shí)驗(yàn)說明了1-炔基酮亞胺中的酯基和親核試劑中的氰基與金屬催化劑存在配位作用(圖5, a和b)。非線性效應(yīng)實(shí)驗(yàn)顯示銅催化劑存在正向非線性效應(yīng)(圖5, c)，另外對于銅催化劑的動力學(xué)級數(shù)研究表明催化劑的反應(yīng)級數(shù)為1.8級(圖5, d)。這些結(jié)果表明這一催化體系可能涉及到雙金屬催化過程。

圖5. 反應(yīng)機(jī)理研究

最后，作者通過DFT計算研究了反應(yīng)歷程(圖6)。計算表明反應(yīng)經(jīng)歷雙銅催化過程，即一分子銅催化劑與亞胺底物配位，另一分子銅催化劑與親核試劑配位。DFT計算預(yù)測的產(chǎn)物ee值和dr值與實(shí)驗(yàn)值一致。對于過渡態(tài)TS2中分子間作用力的分析表明在(Sa,R)-TS2中存在大量的非共價鍵作用力，其中兩個催化劑配體之間的作用力(a 和 w)穩(wěn)定了該過渡態(tài)，而Cu-H之間的作用力(m)對于維持銅原子四配位至關(guān)重要，這些作用力使得過渡態(tài)(Sa,R)-TS2的能量遠(yuǎn)低于(Ra,S)-TS2 (圖7)。

圖6. DFT計算

圖7. 分子間作用力分析

總結(jié)

在該工作中，張萬斌教授團(tuán)隊與麻生明院士團(tuán)隊合作開發(fā)了一個雙銅催化體系，首次實(shí)現(xiàn)了過渡金屬催化的1-炔基銅亞胺的不對稱γ-加成反應(yīng)，合成了具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯(lián)烯酯類化合物，并利用該催化體系與格氏試劑相結(jié)合首次實(shí)現(xiàn)了該類化合物的立體發(fā)散性合成。上述研究工作近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者為上海交通大學(xué)博士后盛成博士和凌征博士，通訊作者為上海交通大學(xué)張萬斌教授和上海有機(jī)所麻生明院士。

文獻(xiàn)詳情：

Cheng Sheng,+ Zheng Ling,+ Junzhe Xiao, Kai Yang, Fang Xie, Shengming Ma* and Wanbin Zhang*, Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Chiral Tetrasubstituted α-Amino Allenoates Bearing a Vicinal All-Carbon Quaternary Stereocenter with Dual-Copper-Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305680 .

課題組介紹：

張萬斌教授課題組： https://wanbin.sjtu.edu.cn/

麻生明院士課題組： https://masm.fudan.edu.cn/