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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

鈀/降冰片烯（Pd/NBE）協(xié)同催化，也被稱為Catellani反應(yīng)，已成為芳烴官能團(tuán)化過(guò)程的重要工具（Scheme 1a）。通常來(lái)講，該反應(yīng)是以鈀為催化劑。主要經(jīng)歷Pd(0)與芳基鹵化物的氧化加成以及與NBE發(fā)生遷移插入和C-H鈀化得到關(guān)鍵的ANP（arylnorbornyl palladacycle）中間體；隨后ANP中間體分別與親電試劑和親核試劑反應(yīng)實(shí)現(xiàn)鄰位和原位的雙官能團(tuán)化。此外，ANP中間體還可以通過(guò)直接的還原消除得到苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷（BCN）產(chǎn)物。雖然鈀催化的Catellani反應(yīng)在近些年得到了廣泛的發(fā)展，但是除了鈀之外的其它過(guò)渡金屬參與的Catellani反應(yīng)卻未有報(bào)道。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

雖然鎳可以應(yīng)用在眾多交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，但實(shí)現(xiàn)鎳催化的Catellani環(huán)化則面臨巨大的挑戰(zhàn)。這主要是由于（Scheme 2）：1）與鈀相比，鎳更“硬”，且更具親氧性。這就意味著實(shí)現(xiàn)Ni-O鍵的斷裂比Pd-O鍵的斷裂更困難；2）由于Ni-C鍵比Ni-O鍵更弱，因此當(dāng)普通的含氧堿用于CMD（concerted metalation/deprotonation）過(guò)程時(shí)，鎳環(huán)的形成在熱力學(xué)上是不利的；3）遷移插入后Ni(II)中間體的降冰片基團(tuán)可以作為堿在CMD過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)，從而得到σ-鍵復(fù)分解副產(chǎn)物；4）與鈀不同的是，鎳催化的反應(yīng)過(guò)程更傾向于單電子過(guò)程引發(fā)，由此可能會(huì)得到一系列副產(chǎn)物（如形式上的β-H消除產(chǎn)物）；5）鎳可以高效實(shí)現(xiàn)C-C鍵的活化，因此可能會(huì)在催化過(guò)程中使高張力的NBE骨架發(fā)生斷裂。

最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)董廣彬課題組和美國(guó)匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組首次報(bào)道了鎳催化的Catellani環(huán)化反應(yīng)。作者分別利用芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物作底物，高效實(shí)現(xiàn)了一系列苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷的合成（Scheme 1b）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者選擇芳基三氟甲磺酸酯1a和降冰片烯2a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索，并對(duì)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。作者認(rèn)為堿的選擇對(duì)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。當(dāng)使用1a (0.1 mmol, 1.0 equiv), 2a (0.4 mmol, 4.0 equiv), Ni(cod)2 (0.01 mmol, 10 mol%), PPh2Me (0.015 mmol, 15 mol%), BTMG (2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethyl-guanidine) (0.3 mmol, 3.0 equiv), 在苯(0.25 mL)中50 °C反應(yīng)48 h可以以 99%的核磁產(chǎn)率得到苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷產(chǎn)物3a（Table 1, entry 1）。此外，當(dāng)使用Ni(cod)2 (5 mol%), PPh2Me (7.5 mol%)，在70 oC反應(yīng)時(shí)，仍可以以82%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（Table 1, entry 11）。

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基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Scheme 3）。首先，作者進(jìn)行了KIE（kinetic isotope effect）實(shí)驗(yàn)。由于平行KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果為1.18 ± 0.13，且競(jìng)爭(zhēng)KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果為2，因此表明C-H斷裂過(guò)程可能并不是此轉(zhuǎn)化的決速步驟（Scheme 3a）。隨后，動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)對(duì)鎳催化劑和NBE的濃度具有一級(jí)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，而對(duì)1-萘基三氟甲磺酸酯的濃度則具有零級(jí)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)（Scheme 3b）。上述實(shí)驗(yàn)表明Ni(0)與芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成是快速步驟，因此可能并不是反應(yīng)的決速步驟。此外，對(duì)于PPh2Me與BTMG作者觀察到了負(fù)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)（negative orders），表明在決速步驟之前或決速步驟過(guò)程中需要它們的解離。

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隨后，作者通過(guò)DFT計(jì)算來(lái)探索鎳催化環(huán)化反應(yīng)的機(jī)理以及堿和芳基三氟甲磺酸酯對(duì)反應(yīng)的影響（Figure 1）。計(jì)算的反應(yīng)能譜顯示（Figure 1a），該反應(yīng)首先經(jīng)歷了ArOTf (1a)與雙膦配位的Ni(0)經(jīng)歷五元環(huán)氧化加成反應(yīng)的Gibbs自由能壘相對(duì)較低（15.2 kcal/mol）。隨后NBE通過(guò)TS2，發(fā)生遷移插入，形成烷基Ni(II)絡(luò)合物IM6。從IM6來(lái)看，最有利的C-H金屬化途徑為通過(guò)TS3的外球CMD，在這其中堿BTMG不與Ni中心結(jié)合（Figure 1b）。此外，作者通過(guò)計(jì)算得出BTMG比含氧堿提供了更強(qiáng)的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力來(lái)促進(jìn)C-H金屬化。并且BTMG的空間位阻阻止了它與IM6中Ni中心的結(jié)合（Figure 1c）。

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接下來(lái)，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此體系具有良好的底物適用性，可以以51-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物3a-3z。此外，此體系可以兼容甲基、甲氧基、氯、苯基、酯基、酮基、酰胺基、雜環(huán)等一系列官能團(tuán)，證明了此體系具有良好的官能團(tuán)兼容性。值得注意的是，天然產(chǎn)物衍生的底物，如呋喃丹酚（carbofuran phenol）(3q，63%)、丁香酚（eugenol）(3r，69%)、雌酮（estrone）(3s，69%)和氯雷他定（loratadine）(3t，62%)均能順利參與反應(yīng)并得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。

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在Catellani反應(yīng)中目前還沒(méi)有使用芳基氯化物作為底物的先例。然而，鎳絡(luò)合物對(duì)芳基氯化物的氧化加成通常是有效的。為了證明發(fā)展的鎳催化Catellani反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，作者利用芳基氯化物作為底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了探索（Table 3）。由于機(jī)理研究表明缺電子的鎳中心會(huì)促進(jìn)堿介導(dǎo)的外球CMD過(guò)程，這也是為何正常的芳基鹵化物在標(biāo)準(zhǔn)條件下不能作為有效底物的原因。而當(dāng)作者在體系中加入NaOTf作為添加劑時(shí)，一系列的芳基氯化物可以參與轉(zhuǎn)化，以40-92%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物3a, 3d, 10a, 3g, 3e, 10b的合成。此外，1-溴萘和芳基對(duì)甲苯磺酰酯也可以作為底物成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，分別以84%和48%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a。

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在鈀催化的Catellani反應(yīng)中，間位取代底物的位點(diǎn)選擇性是一個(gè)重要的問(wèn)題。如Table 4所示，鈀催化體系的位點(diǎn)選擇性相對(duì)較差。而利用鎳催化體系則可以有效提高位點(diǎn)選擇性3-5倍。這可能是由于大位阻堿BTMG介導(dǎo)的外球CMD，比正常的內(nèi)球CMD對(duì)立體位阻更敏感，從而導(dǎo)致了位點(diǎn)選擇性的增強(qiáng)。

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總結(jié)

董廣彬課題組和劉鵬課題組聯(lián)合報(bào)道了首例鎳催化，芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物的Catellani環(huán)化反應(yīng)，高效實(shí)現(xiàn)了一系列苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷產(chǎn)物的合成。體系中大位阻堿BTMG的使用以及三氟甲磺酸陰離子對(duì)此反應(yīng)起到了至關(guān)重要的作用。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性、官能團(tuán)兼容性以及反應(yīng)位點(diǎn)選擇性。機(jī)理研究表明此轉(zhuǎn)化經(jīng)歷了不尋常外球CMD機(jī)理。此反應(yīng)的發(fā)展將為鎳催化Catellani反應(yīng)實(shí)現(xiàn)芳環(huán)雙官能團(tuán)化起到一定的推動(dòng)作用。

文獻(xiàn)詳情：

Jingfeng Huo, Yue Fu, Melody J. Tang, Peng Liu,* Guangbin Dong*. Escape from Palladium: Nickel-Catalyzed Catellani Annulation, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03780