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臨床上常常使用抗體治療多種疾病，特別是癌癥。然而，抗原的突變導(dǎo)致了對于治療性抗體的耐藥性。人表皮生長因子受體2（HER2）在癌細(xì)胞增殖尤其是乳腺癌的生長方面發(fā)揮著重要的作用。目前，臨床上常常使用帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗靶向HER2，抑制HER2的異源二聚以及引起抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)從而殺傷癌細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞表面會積累大量缺少胞外結(jié)合區(qū)域的截短HER2（P95HER2），從而引起癌細(xì)胞的耐藥。同時，P95HER2的胞外區(qū)游離尾巴通過二硫鍵共價(jià)連接，介導(dǎo)下游強(qiáng)烈的增殖信號以及難以生成相應(yīng)的治療性抗體阻斷P95HER2二聚。同時，在侵襲性腫瘤中，自然殺傷細(xì)胞表面的Fc受體低表達(dá)，這會導(dǎo)致低響應(yīng)的ADCC效應(yīng)。另一方面，盡管小分子抑制劑拉帕替尼在臨床上被用來治療P95HER2+癌癥，但相比抗體來說，拉帕替尼缺少對于P95HER2的特異性，會有著更多的副作用。因此，發(fā)展新的針對P95HER2+癌癥的特異性療法是一個迫切的醫(yī)學(xué)需求。

圖1. MINT特異性靶向P95HER2+癌細(xì)胞并產(chǎn)生ROS殺傷癌細(xì)胞原理圖.

鑒于此，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院劉震教授團(tuán)隊(duì)在前期基于反相微乳液錨定表位可控定向表面印跡以及包覆法（ROSIC）（Adv. Sci.2021, 8, 2101713）以及分子印跡癌癥治療應(yīng)用(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10621; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2663; ACS Nano, 2021, 15, 18214; Small 2022, 18, 2201671; Chem. Sci. 2022, 13, 10897; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301202)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步結(jié)合上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNP）以及光動力療法（PDT）治療耐藥性乳腺癌。該策略發(fā)展出了一種叫做“分子印跡納米轉(zhuǎn)換器（MINT）”的新策略用于耐藥性乳腺癌的光動力治療。如圖1所示，MINT是UCNP作為核，MIP印跡層作為殼的核殼結(jié)構(gòu)。MINT不僅僅可以特異性靶向P95HER2，還可以有效地將近紅外光轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢姽庥糜趯⒒鶓B(tài)氧轉(zhuǎn)化為活性氧殺傷癌細(xì)胞。作為概念驗(yàn)證，在本研究中，選擇P95HER2作為突變靶點(diǎn)，選擇P95HER2 N末端的具有9個氨基酸序列的N端表位作為模板制備MINT。制備得到的MINT可以特異性地靶向腫瘤組織的P95HER2。在MINT結(jié)合到癌細(xì)胞表面之后，MINT可以被癌細(xì)胞攝取。在980 nm近紅外光的照射下，MINT可以產(chǎn)生活性氧（ROS）通過PDT的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。該論文對MINT的結(jié)構(gòu)、性能進(jìn)行了系統(tǒng)的表征和驗(yàn)證。根據(jù)體內(nèi)以及體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，MINT不僅僅可以特異性靶向P95HER2+乳腺癌細(xì)胞系，同時有效地轉(zhuǎn)化NIR，產(chǎn)生ROS。因此，MINT提供了一個用于耐藥性乳腺癌治療的新策略。同時，癌癥靶點(diǎn)的突變廣泛發(fā)生在各種癌細(xì)胞上，因此，該策略為其余因?yàn)榘悬c(diǎn)突變導(dǎo)致的耐藥性癌癥的治療提供了思路。

相關(guān)成果以“Hierarchically Structured Molecularly Imprinted Nanotransducers for Truncated HER2-Targeted Photodynamic Therapy of Therapeutic Antibody-Resistant Breast Cancer”為題，發(fā)表于ACS Nano上（ACS Nano, 2023, 10.1021/acsnano.3c00148）,我院劉震教授為文章的通訊作者，2017級直博生顧自寬為第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)（21834003）、南京大學(xué)卓越計(jì)劃（ZYJH004）和南京大學(xué)優(yōu)秀博士研究生提升B計(jì)劃的資助。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00148