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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

氨基膦酸是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于生物活性分子和手性催化劑等結(jié)構(gòu)中（Figure 1）。因此，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)了一系列不對(duì)稱反應(yīng)策略用于手性氨基膦衍生物的合成。其中，烯酰胺衍生物中不飽和碳-碳雙鍵的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)，是構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣手性氨基結(jié)構(gòu)單元最為有效的方法之一。然而，與廣泛探索的烯酰胺羧酸酯的不對(duì)稱氫化相比，烯酰胺膦衍生物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。目前，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)了一系列手性銠（I）配合物催化無(wú)環(huán)三取代β-烯酰胺膦酸酯/膦氧化物的對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，獲得具有一個(gè)手性中心的β-氨基膦產(chǎn)物（Scheme 1a）。與此形成鮮明對(duì)比的是，四取代脫氫β-氨基膦酸酯/膦氧化物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。潛在的挑戰(zhàn)可能來(lái)自底物制備的困難、由于空間位阻增加而導(dǎo)致的低反應(yīng)性或由于膦原子與過(guò)渡金屬催化劑的強(qiáng)結(jié)合親和力而導(dǎo)致的不良立體誘導(dǎo)。因此，四取代烯酰胺膦衍生物的催化不對(duì)稱氫化仍然是一個(gè)尚未解決的課題。作為一種互補(bǔ)的方法，Nakamura課題組報(bào)道了一種鋅催化氮雜環(huán)丙烷與亞磷酸二苯酯的對(duì)映選擇性去對(duì)稱化反應(yīng)，但僅獲得具有anti-非對(duì)映選擇性的β-氨基膦酸酯（Scheme 1b）。近日，天津大學(xué)馬軍安、黨延峰與張發(fā)光團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種Rh-Josiphos催化四取代環(huán)狀β-烯酰胺膦衍生物的高度立體選擇性氫化反應(yīng)，合成了一系列具有兩個(gè)相鄰手性中心的手性β-氨基膦衍生物（Scheme 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

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對(duì)于β-烯酰胺膦衍生物1的合成，作者采用了兩種互補(bǔ)的方法（Scheme 2）。通過(guò)Pd(II)-催化烯酰胺的膦?；磻?yīng)，可用于大多數(shù)苯并六元環(huán)和單環(huán)β-烯酰胺膦衍生物1a-1k和1r-1o’的合成（Scheme 2a）。在可見(jiàn)光照射下，通過(guò)Co-催化的膦?；磻?yīng)，可用于苯并五元環(huán)β-烯酰胺膦衍生物1l-1q的合成（Scheme 2b）。

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首先，作者以N-(2-(二苯基膦酰基)-3,4-二氫萘-1-基)乙酰胺1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Rh(cod)2BF4]（2 mol%）作為催化劑，Josiphos-2（2.2 mol%）作為配體，Zn(NTf2)2（4 mol%）作為添加劑，氫氣（50 bar）作為氫源，在TFE溶劑中40 oC反應(yīng)24 h，可以>99%的收率得到產(chǎn)物2a，ee為97%。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，芳基上含有一系列不同電性取代的1,2-二氫萘衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2k，收率為95->99%，ee為88->99%。芳基上含有甲氧基與鹵素取代的1H-茚衍生物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2l-2q，收率為90-95%，ee為91->99%。1,2-苯并吡喃與1,2-苯并噻喃衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2r-2v，收率為92-97%，ee為90-95%。其次，一系列不同環(huán)尺寸的環(huán)狀烯烴衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2w-2b’，收率為95-98%，ee為93-99%。此外，當(dāng)?shù)孜镏械腞’為各種烷基與芳基取代時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2c’-2o’，收率為89-98%，ee為90->99%。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以98%收率和96% ee得到產(chǎn)物2a（Scheme 4a）。同時(shí)，將催化劑的負(fù)載量降低到0.1 mol%時(shí)，產(chǎn)物2a的收率以及對(duì)映選擇性略有降低。其次，當(dāng)使用(S,Rp)-Josiphos-2作為催化劑時(shí)，可以97%收率和95% ee得到產(chǎn)物ent-2a（Scheme 4b）。2d'在TMSBr/CH2Cl2條件下進(jìn)行脫保護(hù)后，可以92%的收率得到氨基膦酸衍生物3a。2d'在酸性加熱條件下進(jìn)行脫保護(hù)后，也可以86%的收率得到游離氨基膦酸衍生物3b（Scheme 4c）。此外，2a在PhSiH3/雙(對(duì)硝基苯基)磷酸酯條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以68%收率和96% ee得到氨基膦配體4（Scheme 4d）。同時(shí)，氨基膦配體4可作為鈀催化對(duì)映選擇性烯丙基化反應(yīng)的有效配體，并以92%收率和86% ee得到相應(yīng)的產(chǎn)物5。

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為了深入了解反應(yīng)的機(jī)理并揭示立體選擇性的起源，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Figure 2）。研究結(jié)果表明，反應(yīng)涉及氧化加成、遷移插入、還原消除與催化劑再生的過(guò)程。同時(shí)，C=C遷移插入至Rh(III)-H鍵，可能是速率和立體決定步驟。

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此外，作者還對(duì)Rh-Josiphos催化劑的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵的遷移插入過(guò)渡態(tài)進(jìn)行了相關(guān)的計(jì)算研究（Figure 3）。研究表明，立體選擇性主要由差異化的分散相互作用和空間排斥控制。

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總結(jié)

天津大學(xué)馬軍安、黨延峰與張發(fā)光團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種Rh-Josiphos催化四取代環(huán)狀β-烯酰胺膦衍生物的對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，直接合成了一系列具有兩個(gè)相鄰手性中心的手性β-氨基膦衍生物。同時(shí)，該策略具有優(yōu)良的轉(zhuǎn)化率、優(yōu)異的立體選擇性和廣泛的底物范圍。計(jì)算研究表明，催化循環(huán)由氧化加成、遷移插入和還原消除組成，以生成最終的加氫產(chǎn)物，其中C=C遷移插入至Rh(III)-H鍵中可能是速率和立體選擇性的決定步驟。此外，通過(guò)對(duì)配體與底物的色散相互作用和空間排斥的詳細(xì)研究，進(jìn)一步揭示立體選擇性的來(lái)源。

文獻(xiàn)詳情：

Jun-Hao Zhang, Hui Xu, Xiaodong Tang, Yanfeng Dang,* Fa-Guang Zhang,* Jun-An Ma*. Highly Enantio- and Diastereoselective Hydrogenation of Cyclic Tetra-Substituted β -Enamido Phosphorus Derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202305315