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化學反應(yīng)的選擇性有三種控制模式，即動力學控制、熱力學控制和動態(tài)學控制。傳統(tǒng)的化學反應(yīng)的選擇性通常是由熱力學或者動力學控制的，直到最近二十年左右，人們才發(fā)現(xiàn)了動態(tài)學控制這一模式。動態(tài)學控制的反應(yīng)選擇性不能通過傳統(tǒng)的過渡態(tài)理論來對產(chǎn)物分布進行預(yù)測，而需要使用分子動力學模擬。最常見的一類動態(tài)學控制的反應(yīng)是具有分叉勢能面的反應(yīng)，該類反應(yīng)在經(jīng)歷一個過渡態(tài)后反應(yīng)路徑會分叉生成兩種或多種產(chǎn)物，而不是傳統(tǒng)過渡態(tài)理論的一種產(chǎn)物。該種類型的過渡態(tài)被稱為“兩可”型過渡態(tài)（由北京大學余志祥教授和復(fù)旦大學蔡泉教授根據(jù)加州大學洛杉磯分校（UCLA）的K. N. Houk教授的ambimodal翻譯而來）。例如，2015年余志祥課題組報道了金催化擴環(huán)和螺環(huán)化反應(yīng)存在分叉勢能面（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13290）。目前人們發(fā)現(xiàn)了越來越多動態(tài)學控制的反應(yīng)，但是還沒有一種反應(yīng)同時包含動力學、熱力學和動態(tài)學三種控制模式。

最近，北京大學化學學院余志祥課題組發(fā)現(xiàn)烯-烯酮亞胺正離子的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)存在以上三種選擇性控制模式。烯-烯酮和烯-烯酮亞胺正離子的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于含有環(huán)丁酮骨架的構(gòu)建，該類反應(yīng)可能得到具有并環(huán)結(jié)構(gòu)的正常[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物和具有橋環(huán)結(jié)構(gòu)的交叉[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物（圖1）。但是關(guān)于這兩種產(chǎn)物的選擇性之前沒有相關(guān)研究。早前該課題組發(fā)現(xiàn)烯-烯酮分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的選擇性幾乎都是動力學控制的（Eur. J. Org. Chem. 2020, 37, 5985），而此次該課題組發(fā)現(xiàn)烯-烯酮亞胺正離子的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)機理更為復(fù)雜，并非都由動力學控制，橋連基團、烯烴上的取代基以及烯烴的構(gòu)型都會對反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。

圖1. 烯-烯酮和烯-烯酮亞胺正離子的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。圖片來源：JACS

該課題組利用高精度的量子化學計算發(fā)現(xiàn)，對于帶有α-O橋的烯-烯酮亞胺正離子，該反應(yīng)會先發(fā)生環(huán)丙烷化生成6/3并環(huán)中間體，隨后重排生成正常或者交叉[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物（圖2）。當烯烴內(nèi)側(cè)帶有烷基取代基，或者烯烴為末端烯烴時，重排生成正常[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物的路徑比交叉[2+2]環(huán)加成路徑更為有利，所以會得到正常[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物，這和實驗一致（圖2a）。而當烯烴外側(cè)有取代基時，交叉[2+2]環(huán)加成路徑動力學上更為有利。但是由于交叉[2+2]產(chǎn)物熱力學相對不利，其會轉(zhuǎn)化為熱力學更為穩(wěn)定的正常[2+2]或傅-克型產(chǎn)物（圖2b）。

圖2. α-O橋烯-烯酮亞胺正離子[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的機理。圖片來源：JACS

而對于β-N橋的烯-烯酮亞胺正離子，反應(yīng)機理則完全不同。反應(yīng)選擇性可以是由動力學控制或者動態(tài)學控制的。作者結(jié)合量子化學計算和準經(jīng)典軌跡（quasi-classical trajectories）分子動力學模擬的預(yù)測和實驗驗證提出了碳正離子模型以解釋反應(yīng)的選擇性（圖3）。該反應(yīng)會經(jīng)歷endo碳正離子生成正常[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物或者exo碳正離子生成交叉[2+2]產(chǎn)物，反應(yīng)的選擇性由這兩種碳正離子的相對穩(wěn)定性所決定。當endo碳正離子相較于exo碳正離子更為穩(wěn)定時，反應(yīng)生成正常[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物更為有利；當exo碳正離子更為穩(wěn)定時，反應(yīng)生成交叉[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物更為有利；當endo和exo兩種碳正離子的穩(wěn)定性接近時，反應(yīng)會變?yōu)閯討B(tài)學控制，兩種產(chǎn)物都能觀測到。

圖3. [2+2]環(huán)加成反應(yīng)的碳正離子模型。圖片來源：JACS

隨后作者利用該模型進行了更多的預(yù)測和實驗驗證。準經(jīng)典軌跡分子動力學模擬預(yù)測烯烴外側(cè)帶有甲基的烯-烯酮亞胺正離子1i的[2+2]反應(yīng)給出正常[2+2]產(chǎn)物和交叉[2+2]產(chǎn)物的比例為1:95（圖4a，b），意味著正常[2+2]產(chǎn)物將會幾乎觀測不到，這與文獻中的比例（1:5）存在較大差異。作者重新實驗驗證了該反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)沒有觀測到正常[2+2]產(chǎn)物（圖4c），而是產(chǎn)生了另一種交叉[2+2]產(chǎn)物3H，兩者比例（3I:3H）也為5:1。經(jīng)過分析，作者發(fā)現(xiàn)利用文獻方法合成出的底物是E/Z混合物（圖4），由此可以認為該產(chǎn)物3H是由底物中的Z式部分轉(zhuǎn)化而來的。于是作者預(yù)測提高底物的E/Z值將可以實現(xiàn)交叉[2+2]反應(yīng)。實驗上作者利用一種新方法合成了E/Z為11:1的底物1I'，發(fā)現(xiàn)3I:3H提高到了19:1，再次證實了理論預(yù)測。在以上預(yù)測的指導下，作者進一步發(fā)現(xiàn)底物烯烴外側(cè)帶有trans烷基取代基都能高選擇性地發(fā)生交叉[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，例如1J和1K。末端帶有二甲基取代的1L則會發(fā)生1,5-質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成傅-克型產(chǎn)物4L。

圖4. 計算和實驗對文獻中錯誤結(jié)構(gòu)的糾正和交叉[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)展。圖片來源：JACS

當烯-烯酮亞胺正離子的烯烴外側(cè)帶有trans芳基取代的時候，作者根據(jù)模型預(yù)測該反應(yīng)的選擇性會變?yōu)閯恿W控制，并且會選擇性地發(fā)生交叉[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。理論計算和實驗都支持了該預(yù)測，不同的芳基取代甚至改變橋連基團都能得到交叉[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物（1M、1N和1O）。帶有Z式芳基的烯-烯酮亞胺正離子的[2+2]反應(yīng)是動態(tài)學控制的，實驗上得到了交叉[2+2]產(chǎn)物3P和經(jīng)歷碳碳鍵旋轉(zhuǎn)后的交叉[2+2]產(chǎn)物3M。

圖5. 芳基取代烯-烯酮亞胺正離子交叉[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的預(yù)測和驗證。圖片來源：JACS

余志祥課題組結(jié)合計算化學與實驗驗證，發(fā)現(xiàn)了動力學控制、熱力學控制和動態(tài)學控制三種選擇性控制模式同時存在于烯-烯酮亞胺正離子分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)中（圖6）。同時，他們提出了一個碳正離子模型以解釋該反應(yīng)的選擇性。在該模型的指導下，該課題組成功實現(xiàn)了之前很難實現(xiàn)的選擇性交叉[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以合成藥物化學中較為重要的生物電子等排體雙環(huán)[3.1.1]庚烷骨架。理論計算和實驗也更正了前人文獻中報道的一個[2+2]產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，進一步支持了該課題組所提出機理的合理性。

圖6. 具有動力學/熱力學/動態(tài)學三種反應(yīng)選擇性控制模式的烯-烯酮亞胺正離子[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

本文的工作在余志祥教授指導下由課題組的博士研究生張攀完成。感謝國家自然科學基金委員會的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。