男人撕开奶罩揉吮奶头视频,精品影院,毛片无码国产,美女视频黄频a美女大全免费下,久久无码人妻精品一区二区三区

正文

手性胺在醫(yī)藥，農(nóng)藥和催化領(lǐng)域中具有廣泛應(yīng)用，手性胺的大量需求，使得不對稱合成手性胺領(lǐng)域成為研究熱點(diǎn)。Hofmann N-烷基化反應(yīng)可以直接將廉價(jià)易得的工業(yè)胺合成更具價(jià)值的胺，是一種常用的高效合成高附加值胺的方法。雖然Hofmann N-烷基化反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展了100多年，但手性過渡金屬催化立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)的策略尚未報(bào)道（圖1A）。其反應(yīng)挑戰(zhàn)在于：（a）烷基胺和氨的強(qiáng)路易斯堿性能導(dǎo)致過渡金屬催化劑中毒;（b）烷基胺和氨在堿性條件下極易發(fā)生非立體選擇性的SN2取代機(jī)制的N-烷基化反應(yīng); （c）反應(yīng)產(chǎn)物容易發(fā)生過度烷基化反應(yīng); （d）烷基胺和氨的弱酸性導(dǎo)致其在金屬催化模式下極難去質(zhì)子化（圖1B）。

圖1. 研究背景和本文工作

南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)在自由基不對稱催化領(lǐng)域中發(fā)展了“銅/手性陰離子催化劑為新型單電子轉(zhuǎn)移催化劑 ”的 策略 ， 利用 手性陰離子配體調(diào)控 金屬 銅的氧化還原 電勢 ， 引發(fā) 鹵代 烷 產(chǎn)生烷基自由基， 然后通過 多種手性誘導(dǎo)模式實(shí)現(xiàn)烷基自由基物種的對映選擇性控制 ，為自由基不對稱催化反應(yīng)提供了一種新策略（ J. Am. Chem. Soc.2022, 144 , 17319 （p erspective ） ; Nat. Chem .2019, 11 , 1158; Nat. Catal. ,2020, 3 , 401; Nat. Catal .,2020, 3 , 539; Nat. Chem .2022, 14 , 949; Nat. Chem .2023, 15 , 395; Nat. Synth.2023, DOI: 10.1038/s44160-023-00252-3 等） 。 在這些工作的基礎(chǔ)上，劉心元團(tuán)隊(duì)設(shè)想能否設(shè)計(jì)一種對過渡金屬具有較強(qiáng)螯合能力的可精細(xì)調(diào)控的手性多齒陰離子配體，在解決烷基胺毒化金屬銅的問題的同時(shí)，克服S N 2 背景反應(yīng)的影響。在此基礎(chǔ)上，通過課題組多種手性誘導(dǎo)催化模式，實(shí)現(xiàn)烷基胺的立體匯聚式 N-烷基化反應(yīng)。 基于上述設(shè)想，劉心元團(tuán)隊(duì)報(bào)道了銅/手性三齒陰離子配體催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應(yīng)（圖1 C ）。該方法可以在溫和的條件下將 各種工業(yè)原料胺、含胺藥物分子甚至氨 直接 一步 轉(zhuǎn)化為非天然手性α-氨基 酸衍生物，具有優(yōu)秀 的對映選擇性和官能團(tuán)耐受性。 該反應(yīng)實(shí)用性強(qiáng)：手性配體可以百克級大量合成且無需純化，可以將復(fù)雜藥物分子拼接合成孿藥等。機(jī)理研究表明：反應(yīng)經(jīng)歷了球外機(jī)制的機(jī)理，胺源無需去質(zhì)子化直接進(jìn)攻手性四元環(huán)過渡態(tài)中間體，解決了烷基胺去質(zhì)子化困難及立體選擇性控制的問題; 手性 多齒陰離子配體 的強(qiáng)螯合作用， 是 解決 過渡金屬催化劑 毒化問題的關(guān)鍵所在。相關(guān)成果以“銅催化烷基胺的立體匯聚式N - 烷基化反應(yīng)（ Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines ）” 為題 ，在《自然》 （Nature） 上發(fā)表 。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

基于手性非天然 α-氨基酸衍生物在有機(jī)合成 、 生物、制藥和材料科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用， 作者 首先研究了芐胺A1與外消旋α-羰基烷基氯E1的N-烷基化反應(yīng)（圖2）。 作者 使用 其課題組前期發(fā)展的 銅催化劑與金雞納生物堿衍生的 雙齒 陰離子磺酰胺配體L*1成功地 以 68 %的收率及 87 %的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物1。 作者 推測，中等 的 反應(yīng)效率和 對映 選擇性在一定程度上 表明催化劑 發(fā)生了 毒化 。 隨后 ， 作者 通過將 配體L*3中的1-萘基換成L*4中的8-喹啉基 ，通過額外引入新的 配位 點(diǎn)增強(qiáng) 配體 螯合能力，解決毒化問題 。 如預(yù)期所示，L*4確實(shí)提高了 目標(biāo)產(chǎn)物1的 收率和對映選擇性。此外，使用鄰位甲基屏蔽掉喹啉的配位點(diǎn)，產(chǎn)物收率和對映選擇性會相應(yīng)的降低 ， 說明所設(shè)計(jì) 的 三齒螯合 模式 是該反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵 。 通過進(jìn)一步細(xì)致優(yōu)化，最終得到最佳的反應(yīng)條件如下：A1與1.5當(dāng)量的E1在10 mol%的CuI、15mol%的L*4和3.0當(dāng)量的Cs 2 CO 3 ， 1 ,4-二氧六環(huán) 作為溶劑， 45℃ 條件下 反應(yīng)72小時(shí)， 以 98% 的收率、 92% 的對映選擇性得到 α- 手性烷基胺1。此外， 作者 能夠 通過 市售的原料 大量 制備配體L*4且無需純化，將 未純化 的配體用于 模板反應(yīng) ， 催化 性能不 受 影響。

圖2. 反應(yīng)條件的優(yōu)化和配體放大

該方法以 高 化學(xué)選擇性和高 對映選擇性 地 實(shí)現(xiàn)了 一 系列α- 手性氨基酸衍生物 的 快速構(gòu)建 ， 并且 底物適用范圍 十分 廣泛（>180個(gè) 實(shí) 例），可以適用于各種不同 類型 的烷基胺 ，其中包括一級、二級的鏈狀、環(huán)狀烷基胺、大宗商品化烷基胺以及含胺藥物分子（圖 3 ）。該方法 甚至可以 兼容更 具挑戰(zhàn)性的氨。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Nature）

為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了一系列的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。通過簡單 轉(zhuǎn)化 可快速制備 六種 孿藥 ， 同時(shí)還可以對 藥物 分子的進(jìn)行后修飾 ， 除此之外，該反應(yīng)還能應(yīng)用于 商業(yè) 化 藥物 Xa dago 的合成及活性分子γ -Secretase inhibitor 的合成 。

圖4. 應(yīng)用于轉(zhuǎn)化（來源：Nature）

為了揭示反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的機(jī)理實(shí)驗(yàn)：（1）通過單晶結(jié)構(gòu)揭示 了N,N,N- 手性 配體 與金屬銅 的 三齒螯合 模式（ 圖5 A） ；（2）發(fā)現(xiàn)這種 Cu(II) 絡(luò)合物與原位生成的催化劑具有相似的催化活性 （圖5B） ；基于以上實(shí)驗(yàn)，作者推測銅 /手性陰離子催化劑C1是 反應(yīng)的活性中間體 ；（3）通過N MR ，H RMS ，D FT 計(jì)算證明反應(yīng)可能產(chǎn)生了中間體I （ 圖 6） ；（ 4 ）通過 自由 基時(shí)鐘實(shí)驗(yàn)和 反應(yīng)混合物的EPR和HRMS分析 證明反應(yīng)過程中 可能形成了烷基自由基（圖7A 和7 B） （ 5 ）通過對照實(shí)驗(yàn)證明 ，在沒有胺的情況下， 反應(yīng)也能夠啟動，說明了烷基胺可能沒有參與銅催化活化鹵代烷產(chǎn)生自由基的過程 （圖7C 和 7D） ；（ 6 ）通過對同時(shí)含 有 烷基 胺和 亞磺亞胺官能團(tuán)的底物進(jìn)行選擇性實(shí)驗(yàn)探究發(fā)現(xiàn)： 表明目前 實(shí)現(xiàn)的立體匯聚式 N-烷基化 反應(yīng) 的機(jī)制與 之前報(bào)道過 的 亞砜亞胺 C-N交叉偶聯(lián) （ J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15413. ） 的 反應(yīng) 機(jī)制 是 不同 的（ 圖8） 。根據(jù)以上所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出可能的反應(yīng)機(jī)理是： 外消旋α-羰基烷基 氯代烴通過分子內(nèi)鹵素轉(zhuǎn)移產(chǎn)生潛手性自由基物種實(shí)現(xiàn)去消旋化，然后產(chǎn)生手性 Cu III 物種，最后烷基胺作為親核試劑通過外球機(jī)制進(jìn)攻 Cu III 物種實(shí)現(xiàn)最終轉(zhuǎn)化（ 圖9）。

圖5. 銅/手性陰離子催化劑的合成和反應(yīng)性（圖片來源：Nature）

圖6. 中間體I的實(shí)驗(yàn)捕獲和DFT計(jì)算（圖片來源：Nature）

圖7. 自由基實(shí)驗(yàn)和反應(yīng)啟動實(shí)驗(yàn)（圖片來源：Nature）

圖8. 不同C-N形成機(jī)理（圖片來源：Nature）

圖9. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Nature）

總結(jié)

手性胺在醫(yī)藥，農(nóng)藥和催化領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，需求量大但合成策略有限。劉心元團(tuán)隊(duì)發(fā)展的銅催化的立體匯聚式N - 烷基化反應(yīng)簡單高效，條件溫和，底物兼容性廣，實(shí)用性強(qiáng)，為醫(yī)藥研發(fā)及其他領(lǐng)域提供了一個(gè)有效實(shí)用的工具。

此研究工作南方科技大學(xué)為唯一通訊單位；陳繼君，方家恒和杜炫毅為共同第一作者；董哲教授參與討論和修改文章；劉心元教授為唯一通訊作者。 該課題組所有研究項(xiàng)目都得到了國家自然科學(xué)基金委員會、科技部、 廣東省科技廳、 深圳市科創(chuàng)委、深圳市諾貝爾獎科學(xué)家實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的大力資助。

文獻(xiàn)詳情：

Ji-Jun Chen, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Jia-Yong Zhang, Jun-Qian Bian, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Wei-Long Liu, Ji-Ren Liu, Xiao-Yang Dong, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Zhe Dong, and Xin-Yuan Liu*. Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines. Nature,2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-05950-8

• Angew：南科大劉心元團(tuán)隊(duì)銅催化高化學(xué)和對映選擇性的苯乙烯不對稱自由基1,2-碳膦?；磻?yīng)
  
• 【合成】Nat. Chem.：南科大劉心元團(tuán)隊(duì)在不對稱自由基硫–氧偶聯(lián)反應(yīng)中取得重要進(jìn)展
  
• 南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)Angew：對映選擇性羥基化反應(yīng)合成含有硅立體中心的硅醇
  
• 【合成】 南科大劉心元課題組合作Nat. Chem.在不對稱自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中取得新進(jìn)展
  
• 南科大劉心元教授課題組JACS：Cu-催化消旋鹵代烷的自由基C-N偶聯(lián)合成α‐手性胺
  
• 南科大化學(xué)系劉心元團(tuán)隊(duì)最新研究成果再登《自然-催化》
  
• 南科大化學(xué)系教授劉心元課題組在自由基不對稱化學(xué)領(lǐng)域取得重要研究進(jìn)展
  
• 南科大劉心元課題組Angew光催化中環(huán)內(nèi)酰胺的直接合成