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2型糖尿?。═2DM）患者用藥依從性差已經(jīng)成為血糖控制不理想的主要原因之一。一周一次長(zhǎng)效降糖藥物可以顯著改善T2DM患者的便利性、依從性和生活質(zhì)量，因此越來(lái)越受到市場(chǎng)和臨床患者的青睞。目前，多肽類一周一次長(zhǎng)效降糖藥物索馬魯肽、替爾泊肽以其長(zhǎng)效穩(wěn)定的血糖控制效果以及減重、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)等功效，已成為全球最暢銷的糖尿病治療藥物。然而，相較于傳統(tǒng)的降糖藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑一周一次長(zhǎng)效降糖藥價(jià)格普遍相對(duì)較高，主要原因是它們的序列通常包含30個(gè)以上的氨基酸，并與賴氨酸上的復(fù)雜側(cè)鏈相連，導(dǎo)致產(chǎn)品的合成困難，生產(chǎn)成本更高。因此，設(shè)計(jì)、合成并發(fā)現(xiàn)效果好、成本低、用的起的一周一次長(zhǎng)效降糖藥物，對(duì)我國(guó)廣大的T2DM患者來(lái)說(shuō)仍然是迫切需求。

針對(duì)上述問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)在前期工作的基礎(chǔ)上（ACS Med. Chem. Lett.2021, 12, 6, 1017–1023），采用長(zhǎng)效化修飾策略設(shè)計(jì)合成了一系列靶向PTP1B的BimBH3模擬肽新分子實(shí)體結(jié)構(gòu)。此類多肽分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，肽序僅含12個(gè)氨基酸，長(zhǎng)效化修飾側(cè)鏈通過(guò)酰胺鍵連接，合成成本顯著低于索馬魯肽和替爾泊肽。通過(guò)生物學(xué)研究，研究人員篩選出5個(gè)具有優(yōu)異PPT1B抑制活性、靶點(diǎn)選擇性和代謝穩(wěn)定性的化合物進(jìn)行長(zhǎng)效抗糖尿病潛力評(píng)價(jià)。體內(nèi)抗T2DM研究結(jié)果表明，19和27號(hào)化合物在一天一次、兩天一次、三天一次和一周一次的治療周期（2周）中（劑量:1.0μmol/kg，皮下注射），均表現(xiàn)較好的血糖控制效果。最后，研究人員在db/db糖尿病模型小鼠中對(duì)19、26、27、31和33號(hào)化合物進(jìn)行了為期4周的一周一次長(zhǎng)效抗糖尿病效果評(píng)估，確證了它們對(duì)T2DM的一周一次長(zhǎng)效治療潛力，能夠達(dá)到與索馬魯肽（劑量:0.5μmol/kg，皮下注射）相當(dāng)?shù)乃?。此外，研究人員采用分子對(duì)接技術(shù)模擬和預(yù)測(cè)了上述化合物與靶標(biāo)PTP1B蛋白的相互作用方式和關(guān)鍵的作用殘基，對(duì)其作用機(jī)制作了初步探討。以上研究為基于新靶點(diǎn)的新型一周一次長(zhǎng)效降糖藥物開發(fā)提供了極具開發(fā)潛力的先導(dǎo)分子，也為Bcl-2家族促凋亡蛋白BH3模擬肽的新功能、作用機(jī)制以及合理的修飾改造提供了指導(dǎo)和建議。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21907086）、山東省自然科學(xué)基金（ZR2019BH088）等項(xiàng)目的資金支持。項(xiàng)目的活性篩選和評(píng)價(jià)工作得到了中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、青島海洋生物醫(yī)藥研究院的大力支持。

該工作以研究論文的形式在線發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry (論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02003.)，我校均為第一作者及第一通訊單位。Journal of Medicinal Chemistry是美國(guó)化學(xué)會(huì)出版期刊，創(chuàng)刊于1963年，藥物化學(xué)專業(yè)領(lǐng)域最具影響力的期刊。主要發(fā)表關(guān)于藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)、藥物改造與構(gòu)效關(guān)系、藥物與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)等方面的最新研究進(jìn)展。