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（圖片來源：Science）

在過去幾十年中，有機(jī)電催化作為一種環(huán)境友好的合成的策略，利用可再生的電能實(shí)現(xiàn)了一系列分子的合成。在這其中，電氧化C-H活化反應(yīng)可以通過HER有效實(shí)現(xiàn)分子的后期修飾。與傳統(tǒng)的合成方法相比，其避免了利用化學(xué)計(jì)量的試劑來實(shí)現(xiàn)多步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化（Fig. 1A）。但是，在電催化中實(shí)現(xiàn)完全的選擇性控制僅取得了有限的成功。僅最近才在電合成中實(shí)現(xiàn)了過渡金屬催化的對(duì)映選擇性C-H活化過程。然而，目前已發(fā)展的方法僅局限于昂貴的4d金屬催化劑（Fig. 1B），并通過兩電子轉(zhuǎn)移過程實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。而利用地球上含量豐富的第一排過渡金屬，通過單電子轉(zhuǎn)移過程實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性C-H活化的電化學(xué)合成過程卻未有報(bào)道。最近，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組發(fā)展了電氧化、鈷催化的芳基C-H活化反應(yīng)，以良好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性分別構(gòu)建了C-C、C-N和C-O鍵，并實(shí)現(xiàn)了藥物和農(nóng)藥中常見的關(guān)鍵碳立體中心、軸手性立體中心以及膦手性立體中心的構(gòu)建（Fig. 1C）。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用苯甲酰胺1和烯烴2作為模板底物進(jìn)行條件篩選（Fig. 2A）（Fig. 2B），發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Co(OAc)2?4H2O（20 mol%）, CPA1（(S)-BINOL phosphoric acid）（30 mol%）, BmimPF6（
1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate）（0.05 M）, PivOH, 在DCE/t-AmOH（4:1）中80 oC反應(yīng)24小時(shí)可以以70%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3（e.r. = 94: 6）（undivided cell, 0.20 mmol scale）。隨后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列吸電子基（5, 6, 9, 13, 14, 15）和供電子基（4, 10, 11, 12）以及氧化敏感基團(tuán)（8）等均可兼容，以良好的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物3-23（28-74%）的合成。接下來，作者通過控制實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Fig. 2D）。首先，作者在恒電流條件下實(shí)現(xiàn)了環(huán)金屬化的C-H活化絡(luò)合物Co(III)-C1的化學(xué)計(jì)量合成，并對(duì)該化合物進(jìn)行了分離和表征。絡(luò)合物Co(III)-C1的化學(xué)計(jì)量轉(zhuǎn)化表明，電是高效和選擇性的形成產(chǎn)物的必要條件。此外，高分辨質(zhì)譜（Fig. 2D）和紫外可見光譜電化學(xué)分析（Fig. 2E）進(jìn)一步支持了多樣Co(III/IV/II)的存在，從而表明了鈷- CPA1中間體的形成。因此，CPA1在鈷中心的直接配位似乎比通過外球機(jī)理的對(duì)映選擇性誘導(dǎo)更加合理。KIE平行實(shí)驗(yàn)（kH/kD ≈ 1.0）表明C-H鍵的斷裂并不是此反應(yīng)的決速步驟。因此，作者利用不同濃度馬來酰亞胺的初始速率對(duì)數(shù)圖，探討了遷移插入過程作為決速步驟的可能性。由于作者并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性，因此作者認(rèn)為插入步驟相對(duì)較快（Fig. 2F）。相比之下，作者通過監(jiān)測(cè)得出在不同電流下產(chǎn)物的形成具有直接的相關(guān)性。因此，電子轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是此轉(zhuǎn)化的速率決定因素。

（圖片來源：Science）

基于上述電氧化、鈷催化的螺環(huán)化反應(yīng)（Fig. 2），作者又對(duì)非活化烯烴進(jìn)行了探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明烯烴的碳胺化過程代替螺環(huán)化，從而產(chǎn)生了一種互補(bǔ)的反應(yīng)模式。并且作者發(fā)現(xiàn)利用salicyloxazoline類配體可以有效實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化（Fig. 3A）（Fig. 3B）。此外，作者通過條件篩選得出L-valinol衍生的配體L3為最優(yōu)，在室溫下以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性、非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列手性二氫異喹啉酮25-32（74-94%）的合成（Fig. 3C）。為了評(píng)估該方法的實(shí)用性，作者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了十克級(jí)規(guī)模合成，同樣保持了良好的反應(yīng)效率和對(duì)映選擇性。值得注意的是，盡管反應(yīng)規(guī)模顯著增加，但反應(yīng)仍可以以89%的法拉第效率進(jìn)行（Fig. 3D）。

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接下來，為了探索此不對(duì)稱誘導(dǎo)反應(yīng)體系是否可以應(yīng)用于軸手性產(chǎn)物的構(gòu)建，作者利用苯甲酰胺34和4-羥基炔酸酯35來探索C-N軸手性化合物36的合成（Fig. 4A）。通過DFT計(jì)算，作者得出化合物36中的C-N的轉(zhuǎn)動(dòng)能壘為48.3 kcal/mol，由此表明其半衰期為t1/225°C為3.2 × 1018年（Fig. 4B）。在此電-氧化條件下（L5為配體，異丙醇為溶劑），可以以92%的產(chǎn)率和99.5:0.5的e.r.得到化合物36，且其結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到了驗(yàn)證（Fig. 4C）。接下來，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酰胺（36-38）和4-羥基炔酸酯（40-43）的不同取代均可兼容（87-95%）。此外，該轉(zhuǎn)化在規(guī)?；铣桑?.0 mmol）過程中同樣可以保持優(yōu)良的反應(yīng)效率和對(duì)映選擇性（80%, 99.5:0.5 e.r.）（Fig. 4D）。

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最后，作者應(yīng)用此體系實(shí)現(xiàn)了膦酰胺的去對(duì)稱化，從而實(shí)現(xiàn)膦手性中心的構(gòu)建（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)表明，雙齒配體L1可以有效誘導(dǎo)此對(duì)映選擇性脫氫C-H醚化過程，以良好的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了手性膦酰胺45-48的合成（Fig. 5A）。除了C-O鍵形成反應(yīng)之外，此對(duì)稱化過程還可以通過C-H和N-H活化實(shí)現(xiàn)與炔的環(huán)化，得到49-52（Fig. 5B）。此外，利用炔的C-H和N-H活化串聯(lián)，還可以通過C-C、C-N以及C-O鍵形成，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了一系列多環(huán)膦手性化合物53-60（42-70%）的合成（Fig. 5C）。并且產(chǎn)物48和53的絕對(duì)構(gòu)型通過單晶衍射得到了證實(shí)（Fig. 5D）。值得注意的是，此HER-偶聯(lián)的電氧化鈷催化反應(yīng)還可以使用商業(yè)可得的太陽(yáng)能光伏電池進(jìn)行，由此表明該方法對(duì)電流和電壓波動(dòng)的穩(wěn)健性（Fig. 5E）。

（圖片來源：Science）

總結(jié)：Lutz Ackermann課題組報(bào)道了電氧化，廉價(jià)鈷催化的對(duì)映選擇性芳基C-H活化反應(yīng)。其利用HER代替化學(xué)氧化，通過脫氫C-H醚化和C-H、N-H環(huán)化，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了一系列螺內(nèi)酰胺、二氫異喹啉酮以及膦酰胺的合成。此對(duì)映選擇性鈷電催化過程通過HER僅產(chǎn)生氫分子作為唯一的副產(chǎn)物，具有廣泛的應(yīng)用潛力。

文獻(xiàn)詳情：

Tristan von Münchow, Suman Dana, Yang Xu, Binbin Yuan, Lutz Ackermann*. Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C–H activation reactions. Science, 2023, 379, 1036-1042. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2866.