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四配位硼復(fù)合物是近年來多組分偶聯(lián)反應(yīng)中常見的多功能親核試劑，當(dāng)烯基硼酸復(fù)合物遇到與其匹配的親電試劑時會發(fā)生1,2-金屬酸鹽遷移。現(xiàn)代方法表明，有機(jī)金屬配合物、雜原子、具有張力的π-體系和穩(wěn)定的碳正離子都容易發(fā)生1,2-金屬酸鹽重排，另外，還可以通過自由基極性交叉實現(xiàn)遷移。然而，盡管這種轉(zhuǎn)化有可能獲得類藥分子骨架，但缺乏將烯基硼酸復(fù)合物加成到氮雜環(huán)的普適性和高立體選擇性的方法。

氮雜環(huán)是藥物和天然產(chǎn)物的重要組成部分。吡啶和相關(guān)雜環(huán)的去芳構(gòu)化加成的對象通常使用烷基化或?；s環(huán)鹽，因為它們具有更高的親電性。良好的區(qū)域選擇性通常需要空間或電子偏置底物，這大大限制了這些方法的底物范圍。目前，科學(xué)家們通過使用手性輔基、金屬催化劑、有機(jī)催化劑和手性親核試劑，已經(jīng)實現(xiàn)了對這一過程中一個或多個立體中心的生成和控制。

近年來，可與烯基硼酸復(fù)合物作用的親電試劑的范圍已大大擴(kuò)大，但亞胺型親電試劑還很有限。Aggarwal課題組證明，簡單的亞胺鹽(如Eschenmoser’s鹽)會與烯基硼酸復(fù)合物反應(yīng)，產(chǎn)生氨基硼酸酯。Pelter課題組的一項相關(guān)研究表明，三烷基炔基硼酸鹽可與吡啶反應(yīng)，但是底物范圍有限且立體選擇性較差。Panda課題組利用吲哚衍生的硼酸配合物以類似的區(qū)域選擇性使?；拎ぐl(fā)生去芳構(gòu)化加成。4-吡啶硼酸酯在通過N-?；罨罂梢耘c烷基鋰、鎂、鋅試劑發(fā)生去芳構(gòu)化加成，但并不能產(chǎn)生新的立體中心。因此作者推斷，烯基硼酸復(fù)合物可能會與?；s環(huán)發(fā)生類似的反應(yīng)。最終，作者僅通過一步反應(yīng)就實現(xiàn)了四組分的偶聯(lián)和兩個立體中心的構(gòu)建，得到的手性硼酸酯可以在手性保持的情況下轉(zhuǎn)化為多種官能團(tuán)，極具合成潛力。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1為模型底物進(jìn)行了底物篩選。最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)體系組成為異喹啉（2當(dāng)量）、Boc2O（2當(dāng)量，活化劑）、THF（0.2 M）時效果最好，接著在NaOH作用下用H2O2氧化硼酸酯后，可以78%的產(chǎn)率和>20:1的d.r.得到2。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者對烯基硼酸復(fù)合物中遷移基團(tuán)的范圍進(jìn)行了探索。對于芳基取代底物來說，苯環(huán)對位上的給電子基團(tuán)使對應(yīng)產(chǎn)物具有較高的產(chǎn)率和>20:1的d.r.(4,5)；吸電子基團(tuán)(6-9,14)產(chǎn)率相對較低(47-71%)，可能是因為硼酸復(fù)合物親核性降低。該反應(yīng)對于鄰位(10,11)和間位(12,13)取代同樣適用，產(chǎn)率為51-85%。對于硼酸復(fù)合物來說，無論使用有機(jī)鋰(方法A或B)還是格氏試劑(方法C)，芳基遷移物的1,2-金屬酸鹽遷移的產(chǎn)率和非對映選擇性都是類似的。其它芳基(15-18)在反應(yīng)中同樣表現(xiàn)良好，產(chǎn)率為65-81%。當(dāng)硼以B2pin2的形式參與反應(yīng)時，Bpin將發(fā)生遷移，在氧化二硼化產(chǎn)物后產(chǎn)生相應(yīng)的酮(19)。作者又將目光投向烷基遷移基團(tuán)。以正丁基為遷移基團(tuán)可得產(chǎn)物21，產(chǎn)率84%，非對映選擇性適中(7:1 d.r)。該反應(yīng)與烯烴(22)、酯(23)和疊氮化物(24)等官能團(tuán)相容，與芳基對應(yīng)物相比，伯烷基遷移物的非對映選擇性都顯著降低。異丙基(27)、環(huán)己基(28)、Boc-哌啶(29)、環(huán)丙基(30)和Boc-氮雜環(huán)丁烷(31)等仲烷基底物也適用，收率適中。與大環(huán)或線性烷基相比，小環(huán)以更高的非對映選擇性控制遷移（30，31）。在反應(yīng)條件下，甚至叔碳基遷移體也是相容的：叔丁基等大位阻的遷移體也適用該反應(yīng)(32)。芐基、六元氮雜和雙烯基硼酸復(fù)合物反應(yīng)并不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者繼續(xù)探索了硼酸復(fù)合物的烯基部分。42以77%的收率和>20:1的d.r.生成43。對甲氧苯乙烯硼酸酯以中等產(chǎn)率得到45。乙烯基環(huán)丙烷48也反應(yīng)良好，以47%的產(chǎn)率得到49。這一反應(yīng)通過1,2-金屬酸鹽重排使環(huán)丙烷擴(kuò)環(huán)得到了環(huán)丁烷，其d.r.為7:1。三取代烯烴硼酸酯復(fù)合物可以一步生成具有三個連續(xù)立體中心的骨架。51的X-射線衍射結(jié)果表明，主要的非對映異構(gòu)體是遷移基團(tuán)和異喹啉在烯烴上syn-加成的產(chǎn)物，這個過程與親電試劑有關(guān)。另外，該反應(yīng)同樣適用于喹啉和吡啶，體現(xiàn)了不同尋常的兼容性。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對這一多組分反應(yīng)的高度選擇性進(jìn)行了討論。作者認(rèn)為?；s環(huán)與硼酸絡(luò)合物之間通過電荷作用接近，遷移基團(tuán)和被活化的雜環(huán)在烯烴上的syn-加成得到產(chǎn)物，這解釋了異喹啉和喹啉底物的非對映選擇性及喹啉作為底物時的高區(qū)域選擇性。另外，作者觀察到烷基遷移具有不同程度的非對映選擇性但芳基遷移體通常只形成一個非對映體。大位阻遷移基團(tuán)的非對映選擇性往往更好。作者發(fā)現(xiàn)，對親電試劑來說，通過協(xié)同的加成/遷移機(jī)理反應(yīng)的syn選擇性加成已經(jīng)成為一種普遍現(xiàn)象（如Ir-催化的烯基硼酸酯烯丙基化反應(yīng)）。相反，分步加成/遷移機(jī)理的反應(yīng)似乎有利于anti-產(chǎn)物（如吲哚硼酸酯的烯丙基化反應(yīng)）。

圖5. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

Joseph M. Ready課題組報道了烯基硼酸復(fù)合物通過1,2-金屬酸鹽重排與?；彤愢募映煞磻?yīng)。當(dāng)被Boc2O活化時，異喹啉可與各種芳基和烷基衍生的烯基硼酸鹽反應(yīng)，以中等至優(yōu)良的產(chǎn)率和非對映選擇性生成烷基化、去芳構(gòu)化、多立體中心的多組分偶聯(lián)產(chǎn)物，具有潛在的應(yīng)用前景。

文獻(xiàn)詳情：

James E. McGettigan, Jr., Joseph M. Ready*. Diastereoselective Alkylation of Activated Nitrogen Heterocycles with Alkenyl Boronate Complexes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202216961