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細(xì)菌耐藥性問題日益加劇，嚴(yán)重威脅現(xiàn)代醫(yī)療健康系統(tǒng)，對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了極大的挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對(duì)這一世界性難題，不僅需要規(guī)范抗生素的合理使用，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥機(jī)制研究，更為重要的是提高藥物進(jìn)入病原菌的效率。在自然環(huán)境中，生物有效性鐵是微生物爭(zhēng)奪的一個(gè)關(guān)鍵性資源。為了爭(zhēng)奪稀缺的鐵資源，微生物會(huì)合成并分泌一種小分子鐵離子螯合物——鐵載體，分泌至細(xì)菌胞外的鐵載體螯合鐵離子后，被病原細(xì)菌的特定受體識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿內(nèi)供細(xì)菌利用。鑒于鐵載體介導(dǎo)的鐵吸收對(duì)于病原菌的生存至關(guān)重要，鐵載體和抗生素偶聯(lián)已成為治療多重耐藥菌的有效策略之一。“特洛伊木馬”抗生素阿波霉素是一類天然鐵載體和抗生素相偶聯(lián)的小分子化合物，主要由一個(gè)鐵色素和一個(gè)核苷肽類抗生素組成，對(duì)多種病原細(xì)菌都具有強(qiáng)效的抑菌效果。據(jù)報(bào)道，阿波霉素可在納摩爾水平有效抑制臨床上常見的多重耐藥細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)，阿波霉素的鐵載體部分可以被病原細(xì)菌的外膜受體識(shí)別，借助細(xì)菌的鐵載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)入胞內(nèi)，隨后在細(xì)菌蛋白酶的作用下水解，釋放出抗生素SB-217452，后者是絲氨酰-tRNA合成酶的抑制劑，從而有效抑制病原菌的生長(zhǎng)。

本文首先對(duì)阿波霉素產(chǎn)生菌——灰色鏈霉菌ATCC 700974進(jìn)行了基因組測(cè)序，通過生物信息分析鑒定了負(fù)責(zé)阿波霉素生物合成的基因簇，發(fā)現(xiàn)基因簇中abmB、abmA和abmQ可能參與鐵載體的合成。隨后，通過基因敲除突變株和回補(bǔ)菌株的構(gòu)建，明確了這些基因與鐵載體的生物合成直接相關(guān)，進(jìn)一步通過體外生化實(shí)驗(yàn)揭示了鐵載體部分的合成途徑。另外，發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌ATCC 700974基因組中含有abmB和abmA的功能冗余基因，而且這兩個(gè)基因分別位于兩個(gè)鐵載體編碼基因簇中?？傊?，本文不僅解析了阿波霉素鐵載體部分的合成途徑，而且發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌ATCC 700974基因組中的多個(gè)鐵載體之間存在功能關(guān)聯(lián)性，而這種關(guān)聯(lián)性有助于阿波霉素產(chǎn)生菌獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。本文研究成果，可為將鐵載體與不同活性的抗生素偶聯(lián)獲得新型抗菌藥物奠定基礎(chǔ)，為細(xì)菌耐藥研究領(lǐng)域新藥的開發(fā)提供新思路。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823002156