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導(dǎo)讀

近期，德國(guó)馬克斯·普朗克分子生理研究所（Max Planck Institut für Molekulare Physiologie）Charles C. J. Loh課題組利用銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)了生物學(xué)相關(guān)的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的關(guān)鍵是選擇合適的有機(jī)硼試劑作為共催化劑，使具有前手性的氧雜降冰片二烯同時(shí)構(gòu)建了兩個(gè)立體中心。利用此協(xié)同催化策略可以實(shí)現(xiàn)多方面的立體控制，如對(duì)映選擇性、非對(duì)映選擇性、區(qū)域選擇性控制、異頭控制以及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分等。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Chem.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41557-022-01110-z。

正文

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

糖類化合物是一類在許多生理過(guò)程中非常重要的天然生物分子，但由于其復(fù)雜的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)糖類化合物的官能團(tuán)化具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，探索利用手性催化策略來(lái)實(shí)現(xiàn)糖類化合物的位點(diǎn)選擇性官能團(tuán)化可以實(shí)現(xiàn)迄今無(wú)法獲得的糖苷骨架的構(gòu)建，具有重要意義。盡管目前有大量的手性過(guò)渡金屬絡(luò)合物可用于手性催化過(guò)程，但是目前此領(lǐng)域所涉及的催化體系僅僅局限于手性銅絡(luò)合物和有機(jī)催化（Fig. 1a）。到目前為止，僅有鈕大文課題組（Chem, 2017, 3, 834）和唐維平課題組（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19902）報(bào)道了兩例利用前手性親電試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)糖類的位點(diǎn)選擇性官能團(tuán)化過(guò)程（Fig. 1b）。然而，這兩個(gè)例子僅限于單一手性中心的形成。而高位點(diǎn)選擇性的實(shí)現(xiàn)糖類化合物的官能團(tuán)化過(guò)程中產(chǎn)生多個(gè)手性中心的例子則未有報(bào)道。

芳基氫化萘糖苷是一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，其廣泛存在于如棉花或蘆薈等植物中（Fig. 1c）。然而，若實(shí)現(xiàn)其合成均涉及對(duì)映選擇性控制、非對(duì)映選擇性控制和區(qū)域選擇性控制的挑戰(zhàn)，這阻礙了高立體選擇性構(gòu)建芳基氫化萘糖苷的策略的發(fā)展。Charles C. J. Loh課題組長(zhǎng)期致力于探索生物活性相關(guān)糖苷骨架的構(gòu)建方法。其希望利用手性Rh(I)-催化來(lái)高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的芳基氫化萘糖苷骨架的合成。而在銠催化的合成轉(zhuǎn)化中，芳基硼酸通常作為轉(zhuǎn)金屬化試劑來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化（Fig. 1d）。近些年，化學(xué)家們利用芳基硼酸作為催化劑，并將其應(yīng)用在糖類化合物的官能團(tuán)化反應(yīng)中。因此，利用有機(jī)硼試劑與手性Rh(I)協(xié)同催化將為氫化萘糖苷骨架的高立體選擇性制備提供新途徑。然而，此過(guò)程的實(shí)現(xiàn)需要避免有機(jī)硼試劑與Rh(I)的轉(zhuǎn)金屬化過(guò)程的發(fā)生，具有一定的挑戰(zhàn)性。最近德國(guó)馬克斯·普朗克分子生理研究所Charles C. J. Loh課題組成功發(fā)展了銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)了生物學(xué)相關(guān)的芳基萘糖苷化合物的合成（Fig. 1e）。此策略通過(guò)手性Rh(I)和有機(jī)硼試劑協(xié)同催化實(shí)現(xiàn)了四重立體控制：1）在一系列多羥基糖類化合物上實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性官能團(tuán)化；2）Rh(I)與氧雜降冰片二烯的橋頭C-O鍵氧化加成時(shí)的對(duì)映選擇性控制；3）在氧官能團(tuán)化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分；4）氫化萘分子骨架結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)反式非對(duì)映選擇性控制。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

作者首先利用甘露糖三醇衍生物15a和氧雜降冰片二烯16a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試和條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用15a (0.2 mmol), 16a (0.4 mmol), Rh(cod)2OTf (5 mol%), (R,S)-PPF-PtBu2 (6 mol%), 有機(jī)硼催化劑26 (30 mol%)，在THF (2 ml)中50 °C反應(yīng)24 h可以以92%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物17a（>20:1 r.r.；>20:1 d.r.）的合成。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索。首先，作者對(duì)一系列多羥基糖類化合物的兼容性進(jìn)行考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘露糖，半乳糖，鼠李糖，阿拉伯糖，半乳醛，海藻糖，來(lái)蘇糖，1,6-脫水甘露糖，景天庚酮糖，以及異頭碳上無(wú)保護(hù)的糖等均可兼容，以中等至良好（45-92%）的產(chǎn)率和立體控制實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物17a-17u的合成。

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接下來(lái)，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化中的親電試劑的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列帶有不同吸電子基和給電子基取代的氧雜降冰片二烯16b-16i均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率（74-93%）和立體控制實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物17aa-17ah的合成。其中甲基、甲氧基、二氧戊環(huán)、鹵素等官能團(tuán)均可兼容此體系。

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為了進(jìn)一步拓展此方法的適用性，作者將此協(xié)同催化體系擴(kuò)展到結(jié)構(gòu)相關(guān)的烯丙基碳酸酯底物16j-16m（Table 4）。通過(guò)對(duì)配體（(S)-NPN）和溶劑（CH3CN）進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，作者利用此體系可以以60-81%的產(chǎn)率和良好的區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的官能團(tuán)化產(chǎn)物17v-17za的合成。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

為了進(jìn)一步理解此過(guò)程的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 2）。首先，當(dāng)使用DPPF代替(R,S)-PPF-PtBu2時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率、區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性均有所降低（Fig. 2a）。此外，當(dāng)體系中不加硼酸催化劑時(shí)，產(chǎn)率和立體控制均受到影響。由此表明兩種催化劑對(duì)反應(yīng)中的立體控制過(guò)程起到了關(guān)鍵的作用。隨后，作者通過(guò)在體系中加入4 ?分子篩（Fig. 2b）和定量（5.5 equiv）的水（Fig. 2c）來(lái)探索水在反應(yīng)中的重要作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多元醇原位生成硼酸酯過(guò)程中所釋放的催化量的水對(duì)反應(yīng)過(guò)程是至關(guān)重要的。接下來(lái)，作者利用原位核磁對(duì)此協(xié)同催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了監(jiān)測(cè)（Fig. 2d）。此外，為了評(píng)估催化劑對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響，作者對(duì)在不同催化劑濃度條件下的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Rh催化劑的濃度（Fig. 2e）和硼酸的濃度（Fig. 2f）均呈正動(dòng)力學(xué)相關(guān)。這支持了作者提出的兩種催化劑的協(xié)同作用對(duì)反應(yīng)的決速步驟至關(guān)重要。最后，作者利用Burés課題組報(bào)道的圖示法得出Rh催化劑和硼酸均與反應(yīng)呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)相關(guān)（Fig. 2g, h）?；谧髡咧暗墓ぷ饕约拔墨I(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的銠/硼酸協(xié)同催化機(jī)理（Fig. 2i）。首先，陽(yáng)離子Rh(cod)2OTf絡(luò)合物28’首先與(R,S)-PPF-PtBu2發(fā)生配體交換得到銠絡(luò)合物28，并伴隨著cod配體的離去。隨后，28與氧雜降冰片二烯16發(fā)生進(jìn)一步的配體交換并使第二個(gè)cod配體離去得到exo-配位的中間體29。接下來(lái)，Rh(I)發(fā)生氧化加成得到靜息態(tài)Rh(III)中間體30a，且30a存在銠-π-烯丙基絡(luò)合物30b和30c兩種共振結(jié)構(gòu)式。同時(shí)，有機(jī)硼催化循環(huán)起始于硼酸26與糖類化合物15的順式鄰二醇發(fā)生可逆的縮合過(guò)程得到硼酸酯32。在此轉(zhuǎn)化過(guò)程中會(huì)釋放出兩分子水，其將在隨后的步驟中被消耗掉。隨后，化合物32將在NEt3作堿的條件下與一分子水反應(yīng)，生成更具親核性的硼酸絡(luò)合物33，這即是作者提出的有機(jī)硼催化劑的靜息態(tài)。接下來(lái)，硼酸絡(luò)合物33的O3對(duì)Rh(III)中間體30a的endo-面以SN2’的方式進(jìn)行高度立體控制的位置選擇性外球進(jìn)攻。最后，通過(guò)還原消除得到硼酸半酯31，31水解得到產(chǎn)物17。下載安裝化學(xué)加APP到您手機(jī)桌面，更多精彩更方便。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一系列合成應(yīng)用實(shí)驗(yàn)（Fig. 3）。首先，作者將此反應(yīng)放大至1 mmol規(guī)模并將銠催化劑的量降低至4 mol%仍可以以90%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)17a（>20:1 r.r.）的合成（Fig. 3a）。隨后，產(chǎn)物17a可以在室溫下通過(guò)Pd/C氫化以當(dāng)量的產(chǎn)率得到氫化產(chǎn)物34。此外，17a可以在TBAF作用下脫除TBS保護(hù)以92%的產(chǎn)率得到35（Fig. 3b）。接下來(lái)，作者使用炔基連接的糖產(chǎn)物17e與疊氮化物經(jīng)click化學(xué)分別實(shí)現(xiàn)了糖的三唑衍生物36（96%）和37（63%）的合成（Fig. 3c）。最后，半乳糖衍生物17k可以與38進(jìn)行酸催化的2-脫氧糖基化，以高度α-選擇性的方式生成二糖產(chǎn)物39（67%）（Fig. 3d）。

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總結(jié)

Charles C. J. Loh課題組利用銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)了生物學(xué)相關(guān)的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的關(guān)鍵是選擇合適的有機(jī)硼作為共催化劑，使具有前手性的氧雜降冰片二烯同時(shí)構(gòu)建了兩個(gè)立體中心。此方法的發(fā)展為生物相關(guān)的芳基萘糖苷骨架的立體選擇性合成提供了新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

V. U. Bhaskara Rao, Caiming Wang, Daniel P. Demarque, Corentin Grassin, Felix Otte, Christian Merten, Carsten Strohmann, Charles C. J. Loh* A synergistic Rh(I)/organoboron-catalysed site-selective carbohydrate functionalization that involves multiple stereocontrol. Nat. Chem. 2022 , https://doi.org/10.1038/s41557-022-01110-z