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導讀

近期，德國萊布尼茨催化研究所（Leibniz-Institute for Catalysis (LIKAT)）Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化的碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應。一系列三取代碳環(huán)烯酰胺可以順利參與反應，以優(yōu)良的產(chǎn)率和對映選擇性（高達99%）實現(xiàn)相應的飽和酰胺的合成。此外，氫化產(chǎn)物還可以通過堿性水解實現(xiàn)手性胺的合成。機理研究表明此催化循環(huán)中存在高自旋的Co(II)物種，且碳碳雙鍵的氫化經(jīng)歷了σ-鍵復分解反應路徑。相關成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301329。

正文

光學純的碳環(huán)骨架（如手性環(huán)烷烴、胺類、酰胺類、醚類、酯類等）廣泛存在于藥物和生物活性分子中。在此類分子的眾多合成方法中，利用具有不飽和雙鍵（C=C, C=N, C=O）的環(huán)狀底物進行對映選擇性氫化是最理想的策略之一。而實現(xiàn)前手性烯烴（如具有酰胺骨架的三取代環(huán)烯烴）的不對稱氫化是一個具有挑戰(zhàn)性的任務。實現(xiàn)此類烯烴的不對稱氫化過程是非常重要的，因為它們相應的手性胺衍生物如，如Tametralin、Sertraline、Alnespirone、Terutroban、Rotigotine、Rasagiline、Indatraline等均具有一定的治療功能（Figure 1, top）。通常來講，手性酰胺的合成依賴于使用過渡金屬催化劑（Figure 1, middle）但是目前已知的催化劑在環(huán)烯烴的氫化過程中能展現(xiàn)出良好對映選擇性的并不多。此外，其通常需要使用銠、釕、銥等貴金屬的參與（Figure 1, bottom）。而此類過渡金屬的高成本和不穩(wěn)定的價格促使研究人員發(fā)展廉價的催化劑來實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。最近，德國萊布尼茨催化研究所 (LIKAT) Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了廉價的鈷催化體系，實現(xiàn)了碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應。在CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化下，一系列三取代碳環(huán)烯酰胺可以以良好的對映選擇性實現(xiàn)相應的飽和酰胺的合成。 下載化學加APP到你手機桌面，更方便更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用碳環(huán)烯酰胺1a作為模板底物進行反應探索，通過對一系列鈷催化劑前體（Table 1）和手性配體（Figure 2）進行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用CoCl2（5 mol%），(S,S)-Ph-BPE（5 mol%），在MeOH 中，H2（60 bar）下，60 oC反應16小時可以以90%的產(chǎn)率，94:6 的e.r.值得到氫化產(chǎn)物2a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此體系的底物兼容性進行了考察（Scheme 1）。酰胺上的不同烷基取代基，如Et (1b), n-Pr (1c), i-Pr (1d), t-Bu (1e), di n-Pr (1f), Cy (1g), Ph (1h)等均可兼容，以接近定量的產(chǎn)率（89-98%）和良好的對映選擇性（e.r. 93:7-99:1）實現(xiàn)了氫化過程。此外，苯環(huán)上的不同取代，如OMe、Br等均可兼容，以90-98%的產(chǎn)率和良好的對映選擇性（e.r. 88:12-99:1）實現(xiàn)了氫化產(chǎn)物2i-2y的合成。隨后，作者考察了α-烯酰胺的兼容性，實驗結果表明1z, 1aa-1ae均可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以94-97%的產(chǎn)率實現(xiàn)了產(chǎn)物2z, 2aa-2ae的合成。值得注意的是，七元環(huán)烯酰胺1f也可參與此轉(zhuǎn)化，以97%的產(chǎn)率，93:7 的e.r.值得到氫化產(chǎn)物2af。遺憾的是，三取代烯烴底物1ag和四取代烯烴底物1ah和1ai不能參與此氫化過程。由此表明，活性催化劑與底物配位或與底物結合的特定方式是此不對稱氫化反應的重要因素。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

雖然銠和銥催化的不對稱氫化反應過程已經(jīng)得到了廣泛的探索，但是在鈷催化的不對稱氫化反應中，由于鈷具有不清晰的氧化態(tài)卻少有探索。為了深入理解反應機理，作者進行了同位素標記（Figure 3）、EPR、質(zhì)譜（Figure 4）等一系列機理研究實驗。主要得出以下結論：1）在底物加成前并不涉及Co-H的形成；2）產(chǎn)物的酰胺鍵可能會與催化劑發(fā)生配位，從而使催化劑失活；3）鈷-烷基中間體的質(zhì)子化過程并不包含在催化循環(huán)中；4）此轉(zhuǎn)化中存在高自旋的Co(II)物種；5）氫化過程經(jīng)歷了σ-鍵復分解反應路徑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述實驗結果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應機理（Scheme 2）。首先，催化劑與底物的絡合物CS0與氫氣反應形成單氫絡合物CS1。隨后，烯烴發(fā)生遷移插入得到鈷-烷基絡合物CS2,，并且CS2可以與氫氣反應形成CS3。接下來，CS3發(fā)生σ-鍵復分解形成單氫絡合物CS4。最后，CS4通過底物與產(chǎn)物的交換得到產(chǎn)物和CS1從而完成催化循環(huán)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者進行了規(guī)模化實驗（Scheme 3）。實驗結果表明當反應放大至6.0 mmol規(guī)模時，分別使用S,S- 和R,R-Ph-BPE仍可以以良好的產(chǎn)率和對映選擇性實現(xiàn)2a和2z的合成。此外，酰胺2z可以在碳酸鉀、甲醇/水，50 oC的條件下水解實現(xiàn)手性胺3z的合成，且構型得到完全保持。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了高效的CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化體系，實現(xiàn)了一系列三取代碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應，以良好的對映選擇性實現(xiàn)了飽和酰胺的合成。此外，氫化產(chǎn)物還可以通過堿性水解實現(xiàn)手性胺的合成。通過質(zhì)譜、EPR以及同位素標記等手段，作者得出此轉(zhuǎn)化中存在高自旋的Co(II)物種，且作者推測氫化過程經(jīng)歷了σ-鍵復分解反應路徑從而得到手性酰胺。此反應的發(fā)展證明了廉價金屬在不對稱氫化過程中應用的可能性。

文獻詳情：

Soumyadeep Chakrabortty, Katharina Konieczny, Felix J. de Zwart, Eduard. O. Bobylev, Eszter Baráth, Sergey Tin, Bernd H. Müller, Joost N.H. Reek, Bas de Bruin, Johannes Gerardus de Vries*. Cobalt-catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Trisubstituted Carbocyclic Olefins: An Access to Chiral Cyclic Amides. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301329