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2月份，宣布抗腫瘤藥品（EZH2抑制劑）項目成功license-out，受讓方將向恒瑞醫(yī)藥支付1100萬美元的首付款。新藥“出?！焙投聲Q屆背后，似乎都釋放出恒瑞醫(yī)藥陣痛期即將過去的信號。2月15日，渤健通知諾誠健華，為終止（to terminate for convenience）雙方就諾誠健華的明星產(chǎn)品BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化達成的合作和許可。恒瑞的出海以及諾誠健華權(quán)益被退，這些熱鬧的出海給國內(nèi)biotech的發(fā)展帶來什么啟示？

對于中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言，創(chuàng)新藥出海通常有兩種模式，自建隊伍推進臨床研究和商業(yè)化，即自營模式；或?qū)a(chǎn)品的臨床推進和商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給其他制藥公司，并獲得里程碑付款（包含upfront和milestone pay）和一定比例的銷售分成，即BD模式?？紤]正在進行臨床試驗的項目有一定失敗風(fēng)險，通常把BD合作首付款金額作為排序的重要依據(jù)。

表1 恒瑞醫(yī)藥Lisence out 項目一覽

在此之前，恒瑞的幾個出海項目分別有SHR0302、SHR1459、阿帕替尼、卡瑞麗珠單抗、吡咯替尼以及SHR1701。其中卡瑞麗珠單抗是在恒瑞醫(yī)藥與Incyte合作開發(fā)PD-1抗體協(xié)議終止后的再次海外授權(quán)。恒瑞的轉(zhuǎn)型很急迫并且迅速。

表2 美股由Biotech成功轉(zhuǎn)型Biopharma的五家代表企業(yè)

而恒瑞的微創(chuàng)新模式一直引發(fā)一些爭議，網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于這類的帖子也非常多，例如圖1中，恒瑞研發(fā)的達爾西利與輝瑞的原研哌柏西利相比，只有紅色部分的不同。ADC管線中的分子與第一三共的原研分子相比也僅有環(huán)丙基的不同。PROTAC分子與ARV471相比也僅多了一個二氧并環(huán)。新藥研發(fā)本就是九死一生，投入巨大，回報漫長，結(jié)構(gòu)上的細微改變，反映在化合物的性質(zhì)上很可能是千差萬別。如果結(jié)構(gòu)上的微創(chuàng)新能夠在臨床數(shù)據(jù)上得到更優(yōu)的體現(xiàn)，也不失為一個結(jié)構(gòu)修飾的好辦法。國外大公司也做微創(chuàng)新，核心還是在于能否實現(xiàn)未被滿足的臨床價值。例如，武田公司開發(fā)的Mobocertinib (TAK-788) 是一種口服有效并且不可逆的EGFR/HER2抑制劑。Mobocertinib能選擇性地(相較于野生型EGFR)抑制含有EGFRex20ins的致癌突變體。

圖1 結(jié)構(gòu)對比

EGFR 20號外顯子插入突變發(fā)生率約占中國所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突變。對比常見EGFR突變，EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者的生存預(yù)后更差，5年生存率僅為8%。目前臨床上針對這一疾病的治療依賴化療為主，缺乏有效靶向治療方案。根據(jù)一項真實世界數(shù)據(jù)，在缺乏針對性有效治療情況下，晚期EGFR20號外顯子插入突變患者二線及后線治療客觀緩解率（ORR）低于10%，PFS僅為3.7個月，OS僅為13.6個月。Mobocertinib獲批，是基于1/2期臨床試驗的療效和安全性結(jié)果，研究在全球范圍內(nèi)納入114例既往接受過鉑類化療的患者。經(jīng)獨立審查委員會（IRC）評估，患者總緩解率（ORR）達到28%，研究者（INV）評估的ORR達到35%。疾病控制率（DCR）高達78%，IRC評估的中位緩解持續(xù)時間（mDoR）延長至15.8個月?；颊咧形粺o進展生存期（mPFS）提高到7.3個月，患者中位總生存期（mOS）突破至20.2個月。武田的Mobocertinib也是微創(chuàng)新，其結(jié)構(gòu)也僅比AZ的奧希替尼多了一個酯基，但是卻能在臨床上使病人獲益，患者總生存期由13.6個月突破到20.2個月。

醫(yī)改逐漸步入深水區(qū)，政策倒逼企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。自2012年國務(wù)院發(fā)布“國家藥品安全十二五規(guī)劃”以來，醫(yī)改推進和藥政發(fā)布圍繞審批端和支付端兩條主線開展。審批端寬進嚴(yán)出，注重藥物質(zhì)量和臨床價值；支付端鼓勵創(chuàng)新，醫(yī)保費用“騰籠換鳥”。政策也一直在逼迫仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型，所有的藥企都知道創(chuàng)新是唯一的出路。但是應(yīng)該如何創(chuàng)新，多大程度的創(chuàng)新，才能平衡藥企高投入、高研發(fā)與企業(yè)的生存。以歷史為鏡，美國biotech是如何破局而成長為Biopharma的呢？

美國Biotech行業(yè)從上世紀(jì)八十年代開始發(fā)展，經(jīng)歷四十余年發(fā)展，已有不少早期的Biotech成功轉(zhuǎn)型Biopharma?，F(xiàn)在仍有一些實力不俗的biotech在不斷引領(lǐng)著國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新，如mirati、blueprint、LOXO等公司。Biotech屬于“高風(fēng)險、高收益”的賽道，優(yōu)質(zhì)的Biotech公司能夠為投資人帶來顯著的超額回報。國內(nèi)Biotech尚處于發(fā)展初期，絕大部分企業(yè)將轉(zhuǎn)型Biopharma作為未來發(fā)展目標(biāo)，也有部分企業(yè)以把項目做到臨床賣出為終點，集中于臨床前開發(fā)，臨床和上市后的銷售尋求合作，未來Biotech也有可能進一步細分。

安進：公司在90年代依靠兩款重磅產(chǎn)品實現(xiàn)了快速發(fā)展，2000年后公司擁有充裕現(xiàn)金，開始通過并購來快速擴充管線資產(chǎn)。公司已有20余款產(chǎn)品上市，收入來源更加多樣化，能更好地應(yīng)對單一產(chǎn)品價格下行及生命周期縮短的壓力。公司2021年獲批的KRAS G12C 抑制劑以及TSLP單抗有望成為新的重要驅(qū)動力，同時公司在研管線中也有多個潛力品種處于臨床后期，包括OX40單抗、FGFR2b單抗等。

表3 KRAS G12C 藥物在中國的進展

吉利德：公司創(chuàng)立之初將研發(fā)重點聚焦在抗病毒新藥，在抗病毒領(lǐng)域創(chuàng)造了多項全球第一，成為全球抗病毒藥物龍頭。此外，公司的快速發(fā)展離不開大膽且成功的并購，2012年以110億美元收購Pharmasset獲得了治愈慢性丙肝神藥，使得公司一躍成為全球制藥巨頭。發(fā)展至今，公司持續(xù)深耕抗病毒領(lǐng)域的同時也在積極布局抗腫瘤領(lǐng)域，以打造第二增長曲線，公司計劃到2030年腫瘤領(lǐng)域的收入將占公司總收入的三分之一。圖2中列出了吉利德歷年上市的抗病毒產(chǎn)品。

圖2 吉利德歷年上市的抗病毒產(chǎn)品

渤健：公司專注于神經(jīng)科學(xué)，早期依靠對外轉(zhuǎn)讓專利維持公司運轉(zhuǎn)。公司依靠重組人干擾素、那他珠單抗、富馬酸二甲酯多款產(chǎn)品奠定了在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域新藥研發(fā)難度大，公司深耕多年，在研管線不乏變革性療法，包括阿爾茲海默?。ˋD）新藥Lecanemab、抗抑郁新藥Zuranolone、漸凍癥新藥Tofersen等，公司有望邁入全新發(fā)展階段。

再生元：公司屬于技術(shù)平臺型公司，強大的技術(shù)平臺，使得公司相較于其他公司的研發(fā)效率更高、研發(fā)成本更低，外部企業(yè)積極尋求與之合作，公司也得以在長期沒有產(chǎn)品銷售的情況下獨立自主發(fā)展。公司短期內(nèi)預(yù)計會有多款產(chǎn)品遞交BLA，包括8mg阿柏西普、C5單抗、CD20/CD3雙抗、BCMA/CD3雙抗。依托再生元遺傳學(xué)研究中心，公司也在積極和初創(chuàng)biotech合作，布局下一代技術(shù)平臺。

福泰制藥：10億美元分子的原型公司，有較強的基礎(chǔ)研發(fā)能力，2011年以前公司的主要收入來自于研發(fā)合作費用。公司早期研發(fā)項目主要為抗病毒藥物，在未取得領(lǐng)先優(yōu)勢后選擇差異化競爭路線，成為罕見病囊性纖維化（CF）治療領(lǐng)域的開荒者。公司堅持差異化發(fā)展，尋求帶來變革性治療方案，目前還布局了鐮狀細胞病、β-地中海貧血、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、APOL1介導(dǎo)的腎病等罕見病。

總結(jié)

復(fù)盤5家美股頭部Biopharma的發(fā)展歷程，有潛力成功轉(zhuǎn)型Biopharma的Biotech具備以下幾個特征：

一、管理團隊擁有多元化人才，不僅要有出色的科學(xué)家，還要有優(yōu)秀的職業(yè)經(jīng)理人；這就要求在前端能找到有價值的靶點，后端能夠落地，為企業(yè)創(chuàng)造價值；

二、在擁有自身造血能力之前，有能力持續(xù)獲得外部資金以維持公司發(fā)展。創(chuàng)新藥研發(fā)周期長，上述5家企業(yè)從成立到首款產(chǎn)品獲批上市平均10年以上，實現(xiàn)穩(wěn)定盈利甚至需要20年以上，在此期間需要源源不斷的資本活水來維持高額的研發(fā)投入，企業(yè)可通過對外融資、對外許可、對外合作等方式來獲取資金；

三、重視源頭創(chuàng)新，解決重大未被滿足需求，“重磅炸彈”級藥物能夠讓Biotech加速向Biopharma轉(zhuǎn)型；

四、善于借助外部研發(fā)力量，成功的交易和并購可彌補自身不足，為可持續(xù)發(fā)展提供保障。

參考文獻：

1.西部證券, 拐點將至，創(chuàng)新引領(lǐng)，布局海外，轉(zhuǎn)型再出發(fā).2022年, 11月3號.

2.興業(yè)證券, 美國biopharma成長啟示錄.2023年1月1日.

3.智慧芽新藥情報庫.

來源：智慧芽新藥科訊