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β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有生物活性的物質(zhì)中，如常見(jiàn)的青霉素、阿莫西林、氨芐西林、頭孢拉定、氨曲南、依澤替米貝等藥物中都含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)單元（圖1）。此外，β-內(nèi)酰胺還是合成其它雜環(huán)的重要中間體，因此發(fā)展高效的合成β-內(nèi)酰胺的方法顯得尤為重要。在眾多的合成β-內(nèi)酰胺方法中，Staudinger環(huán)加成反應(yīng)是最常見(jiàn)的方法。烯酮是Staudinger環(huán)加成反應(yīng)中的重要活性中間體，目前，烯酮通常是由酰氯在當(dāng)量堿的作用下原位生成，或由α-重氮酮在光的作用下經(jīng)沃爾夫重排原位制備而來(lái)。此外，在當(dāng)量堿的存在下，鈀催化的芐基或烯丙基鹵化物的羰基化也可以產(chǎn)生烯酮中間體。然而，繁瑣的底物預(yù)官能化步驟和低的原子經(jīng)濟(jì)性降低了這些反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值。因此，發(fā)展高效的產(chǎn)生烯酮的合成方法具有重要意義。

圖1. 含β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

黃漢民課題組一直致力于新型有機(jī)合成方法學(xué)及其機(jī)理研究，在羰基化反應(yīng)領(lǐng)域取得了一系列的研究成果（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54,10912；Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 7657; Chem. Sci.2018, 9, 380; Commun. Chem. 2019, 2, 14；Trends Chem.2021, 3, 218）。圍繞烯酮活性中間體的制備，前期他們利用鈀/酸/堿組成的催化體系，實(shí)現(xiàn)了由烯烴氫羰基化制備烯酮活性中間體，并將該策略應(yīng)用于β-內(nèi)酰胺的合成中（Chem Catal.2022, 2, 1467–1479）。鑒于烷烴比烯烴更加廉價(jià)易得，黃漢民教授團(tuán)隊(duì)設(shè)想利用烷烴作底物，經(jīng)鈀催化雙C-H鍵活化羰基化來(lái)制備烯酮活性中間體，并經(jīng)環(huán)化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺的合成。然而，目前雙C-H鍵環(huán)化反應(yīng)中C-H鍵活化都是發(fā)生在兩個(gè)碳原子上。而單個(gè)碳原子上的雙C-H鍵活化也是合成環(huán)狀化合物的理想方法，但尚未見(jiàn)報(bào)道。其原因可能是目前的單個(gè)碳原子上的雙C-H鍵活化反應(yīng)都需要在底物中引入多個(gè)強(qiáng)配位基團(tuán)，導(dǎo)致生成的金屬-卡賓配合物很難進(jìn)行后續(xù)的環(huán)化反應(yīng)。2012年該課題組發(fā)展了自由基-金屬鈀接力活化芐基C-H鍵的策略，實(shí)現(xiàn)了甲苯的直接C-H羰基化(J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902)。近日，該課題組進(jìn)一步發(fā)展了自由基-鈀接力活化雙C-H鍵的策略，成功將簡(jiǎn)單烷基芳烴轉(zhuǎn)化為烯酮活性中間體，并進(jìn)一步與亞胺反應(yīng)一步合成β-內(nèi)酰胺（圖2）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.( 10.1021/jacs.3c00004)上。

圖2. 反應(yīng)設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先選用甲苯作為標(biāo)準(zhǔn)底物，經(jīng)過(guò)一系列條件篩選后，在Pd(CH3CN)2Cl2為催化劑，Xantphos為配體，PMP為堿，DTBP為氧化劑的條件下，于140 °C反應(yīng)10小時(shí)，便能以71%的分離收率和大于20:1的非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物（圖3）。

圖3. 條件篩選（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，在最優(yōu)條件下，作者考察了亞胺的底物范圍（圖4）。結(jié)果表明，由芳香醛和脂肪胺或芳香胺衍生而來(lái)的亞胺都能以中等以上的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ray單晶衍射得到了進(jìn)一步的證實(shí)。然而，由吸電子的對(duì)甲苯磺酰胺衍生而來(lái)的亞胺并不能參與反應(yīng)，這可能是由于該亞胺的親核性太弱，無(wú)法與產(chǎn)生的烯酮中間體反應(yīng)。最后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用含叔丁基的大位阻亞胺時(shí)，得到的是以cis構(gòu)型為主的產(chǎn)物，這與文獻(xiàn)中報(bào)道的現(xiàn)象一致。

圖4. 亞胺底物范圍（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)烷基芳烴部分進(jìn)行了拓展。常見(jiàn)的大宗化學(xué)品如二甲苯、三甲苯等都能以良好的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺。苯環(huán)上含吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)如F、Cl、Me和OMe時(shí)，反應(yīng)也能順利進(jìn)行。該體系還能兼容萘、呋喃、噻吩和吲哚等雜環(huán)。但當(dāng)使用乙苯作底物時(shí)，收率較低。這可能是由于乙苯芐位位阻較大，導(dǎo)致反應(yīng)無(wú)法順利進(jìn)行（圖5）。

圖5. 烷基芳烴底物范圍（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者將此方法應(yīng)用到了藥物分子的合成中。高效的合成了消旋的抗增殖劑5和降膽固醇藥物8（圖6）。由于芳基乙酰氯通常來(lái)源于甲苯，因此與以往使用芳基乙酰氯作為底物的方法相比，這種新的雙C-H鍵活化方法提高了反應(yīng)的步驟和原子經(jīng)濟(jì)性。

圖6. 反應(yīng)的應(yīng)用（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通過(guò)一系列控制實(shí)驗(yàn)、取代基效應(yīng)實(shí)驗(yàn)、中間體捕獲和分離等手段，證明了芐基鈀、?；Z和烯酮是反應(yīng)活性中間體，排除了Pd(O-Xantphos)Cl2作為催化劑以及亞胺正離子11和N,O-縮醛12作為活性中間體的的可能性。動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)表明第一次C-H活化涉及到反應(yīng)的決速步（圖7）。

圖7. 反應(yīng)機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

根據(jù)初步的機(jī)理研究結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，DTBP均裂產(chǎn)生兩個(gè)叔丁氧基自由基。其中一個(gè)叔丁氧基自由基攫取甲苯芐位的氫原子，產(chǎn)生芐基自由基。另一個(gè)則氧化Pd(0)產(chǎn)生Pd(I)物種I。該物種繼續(xù)被芐基自由基氧化生成芐基鈀中間體II，隨后，經(jīng)插羰產(chǎn)生酰基鈀物種III。III在抗衡陰離子tBuO-或堿PMP的作用下斷裂第二個(gè)C?H鍵，并釋放出烯酮-鈀絡(luò)合物這一中間體。最后，該中間體與亞胺反應(yīng)便能得到最終產(chǎn)物β-內(nèi)酰胺并釋放出Pd0完成催化循環(huán)。另外，芐基自由基也可能被CO捕獲產(chǎn)生酰基自由基VII，該自由基與I反應(yīng)也能生成?；Z物種III，并進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)完成催化循環(huán)（圖8）。

圖8. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民教授課題組開(kāi)發(fā)了一種新的鈀催化的單碳原子雙C?H鍵活化的羰基化環(huán)化反應(yīng)，一系列廉價(jià)易得的甲苯衍生物都能順利的轉(zhuǎn)化為烯酮中間體，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為β-內(nèi)酰胺。該策略代表了一種高效的產(chǎn)生烯酮中間體的新方法。從更廣闊的角度來(lái)看，我們預(yù)想這種新策略將激發(fā)更多的研究來(lái)利用雙C?H鍵活化/環(huán)化反應(yīng)發(fā)展合成方法學(xué)。這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上。論文通訊作者為中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民教授，第一作者是中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員丁永正。

文獻(xiàn)詳情：

Yongzheng Ding, Jianing Wu, Hanmin Huang*. Carbonylative Formal Cycloaddition between Alkylarenes and Aldimines Enabled by Palladium-Catalyzed Double C–H Bond Activation. J. Am. Chem. Soc . 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00004

研究團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介

黃漢民博士，教授、課題組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師。黃漢民教授團(tuán)隊(duì)先后獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委“優(yōu)秀青年基金”、“杰出青年基金”和科技部萬(wàn)人計(jì)劃等人才項(xiàng)目的資助，并先后承擔(dān)了基金委面上項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目和重大項(xiàng)目子課題等。該團(tuán)隊(duì)主要從事催化新反應(yīng)及機(jī)理研究。相關(guān)研究工作分別被Chemical & Engineering News、Nature Chemical Biology、Synform和Synfacts等作為亮點(diǎn)進(jìn)行評(píng)述。所發(fā)展的催化新反應(yīng)被有機(jī)合成權(quán)威工具期刊(Org. Synth. 2016, 93, 342)收錄，設(shè)計(jì)合成的手性二胺配體被(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)所收錄并已商品化。歡迎有志于金屬有機(jī)化學(xué)和均相催化研究的青年才俊加入我們。

課題組主頁(yè)：http://staff.ustc.edu.cn/~hanmin/

聯(lián)系方式： hanmin@ustc.edu.cn