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C 19 -二萜生物堿是烏頭類中藥的主要藥效成分，由于其具有生物活性顯著、化學結(jié)構(gòu)復雜多樣等特點，從而引起了世界范圍內(nèi)全合成研究小組的廣泛關(guān)注。具有六環(huán)籠狀骨架的烏頭堿型（aconitine-type）C 19 -二萜生物堿是該家族天然產(chǎn)物中最常見的結(jié)構(gòu)類型（圖1），已有Wiesner, Sarpong, Fukuyama, Inoue, Reisman等多個課題組實現(xiàn)了此類生物堿（如talatisamine及其天然同系物）的全合成。

在烏頭堿型二萜堿的基礎(chǔ)上，兩類具有重排骨架的C19- 二萜生物堿也從自然界中被發(fā)現(xiàn)（圖1）。其中，重排I型骨架是在烏頭堿骨架的基礎(chǔ)上發(fā)生C17(7→8)重排而得。近期Inoue小組完成了該類代表分子puberuline C的全合成。作為重排II型C 19 -二萜生物堿的代表，vilmoraconitine是由譚寧華教授課題組在2008年從黃草烏（一種用于治療風濕和疼痛的傳統(tǒng)中藥）中分離得到的一個新骨架二萜生物堿。與常見的烏頭堿型結(jié)構(gòu)相比，重排II型C 19 -二萜堿具有更復雜的七環(huán)體系，其中C8, C9和C10位形成一個獨特的三元環(huán)。此外，其結(jié)構(gòu)中含有11個立體手性中心（包括4個全碳取代的季碳中心）。上述結(jié)構(gòu)特征使得重排II型C 19 -二萜生物堿在合成上具有挑戰(zhàn)性。

圖1. 烏頭堿型及兩類重排型C19-二萜生物堿的結(jié)構(gòu)及全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

近年來，四川大學華西藥學院秦勇教授、劉小宇教授及其合作者聚焦于多種類型二萜生物堿的全合成研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15667; Nat. Commun. 2016, 7, 12183; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9712; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23609; Nat. Prod. Rep. 2017, 34, 1044; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 22; The Alkaloids: Chemistry and Biology, 2022, Vol. 87）。在前期工作的基礎(chǔ)上，最近該團隊實現(xiàn)了重排II型C19-二萜生物堿vilmoraconitine的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2023, doi: 10.1021/jacs.3c00318）。

對具有復雜七環(huán)籠狀骨架的vilmoraconitine（3）的逆合成分析如圖2所示。其中，關(guān)鍵的C/G環(huán)可借助三烯體4的分子內(nèi)Diels-Alder（IMDA）反應(yīng)一步構(gòu)建。四環(huán)化合物5通過Robinson環(huán)化反應(yīng)可合成五環(huán)中間體4。天然產(chǎn)物vilmoraconitine的E/F環(huán)由醛6利用Mannich 環(huán)化反應(yīng)進行構(gòu)筑。參考Kwon課題組發(fā)展的方法，化合物6可通過環(huán)內(nèi)烯烴7發(fā)生脫烯氫化裂解來合成。最后，三環(huán)化合物7可由已知醛8和溴代物9為起始原料，通過兩個合成砌塊加成偶聯(lián)，再發(fā)生氧化去芳香化/Diels-Alder環(huán)加成（OD/DA）反應(yīng)進行制備。

圖2. 二萜生物堿vilmoraconitine的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

二萜生物堿vilmoraconitine的完整全合成路線如圖3所示。醛8與溴代物9在n-BuLi作用下產(chǎn)生的鋰試劑反應(yīng)生成加成產(chǎn)物10（91%總收率）。苯酚10在PhI(OAc)2存在下經(jīng)氧化去芳香化/分子間Diels-Alder串聯(lián)反應(yīng)得二聚產(chǎn)物；其在加熱條件下(180 °C)發(fā)生逆DA/分子內(nèi)DA串聯(lián)反應(yīng)得到三環(huán)化合物11a/11b。通過NOE圖譜確定11b為含有1-β-OH取代的產(chǎn)物，其經(jīng)DMP氧化及NaBH(OMe)3選擇性還原可轉(zhuǎn)化為所需異構(gòu)體11a。在氫化鈉及碘甲烷作用下，化合物11a中羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，再經(jīng)TBAF脫硅，DMP氧化生成醛中間體12。后者經(jīng)醛α-位甲基化(t-BuOK, MeI)順利構(gòu)建C4位季碳手性中心，得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物13（收率89%）。醛13經(jīng)還原胺化反應(yīng)引入氮原子，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物14（收率90%）。14經(jīng)進一步官能團修飾轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物7：還原C10位酮羰基(LiAlH4)，脫除二甲縮酮保護(p-TsOH)，還原脫除C10位羥基(SmI2)。經(jīng)過反應(yīng)條件篩選，化合物7通過脫烯氫化裂解(O3, MeOH, –78 oC; FeSO4?7H2O, 4-methoxybenzenethiol, -78 oC to RT)，以77%產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為醛6。后者在TFA促進下發(fā)生分子內(nèi)Mannich反應(yīng)高效實現(xiàn)[2.2.1]庚烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)（B/F）及哌啶E環(huán)的組裝，得到四環(huán)產(chǎn)物5，收率90%。

成功合成關(guān)鍵四環(huán)中間體5后，下一階段的工作為D環(huán)的構(gòu)建?；衔?酮α-位上甲氧甲?；笈cMVK發(fā)生Michael加成，建立C10季碳手性中心得到產(chǎn)物15（兩步總收率62%）。二酮15在KHMDS作用下發(fā)生分子內(nèi)aldol加成反應(yīng)轉(zhuǎn)化為16 (收率85%)，實現(xiàn)D環(huán)構(gòu)建?；衔?6在TiCl4/MeOH條件下對C16位酮羰基進行縮酮保護后，再經(jīng)還原、氧化兩步反應(yīng)將酯基轉(zhuǎn)化為醛17。后者經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得相應(yīng)烯腈產(chǎn)物（收率93%），進一步在TMSOTf作用下發(fā)生脫縮酮和羥基消除，生成關(guān)鍵二烯中間體18。直接對含三級胺的烯酮18進行烯醇硅醚化再進行分子內(nèi)DA反應(yīng)制備19的嘗試未獲成功。因此，將三級胺氧化為酰胺后，烯酮20經(jīng)烯醇硅醚化、分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)加成和水解三步一鍋連續(xù)反應(yīng)可成功構(gòu)筑C/G環(huán)，以75%的收率得到七環(huán)產(chǎn)物22。

在完成vilmoraconitine的母核骨架構(gòu)建后，剩余的工作為官能團修飾。酮22經(jīng)NaBH4還原、氧甲基化反應(yīng)安裝所需的C16位甲氧基生成23（兩步收率67%）。氧化條件下脫去氰基將23轉(zhuǎn)化為酮24 (收率80%)。最后，用LiAlH4對內(nèi)酰胺和C14酮羰基同時進行還原，再以AZADO氧化C14仲羥基，成功實現(xiàn)天然產(chǎn)物vilmoraconitine (3)的首次全合成。

圖3. 二萜生物堿vilmoraconitine的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

四川大學華西藥學院秦勇教授、劉小宇教授及其合作者在前期工作的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了重排II型C19-二萜生物堿vilmoraconitine的首次全合成。關(guān)鍵步驟包括：1）已知醛8和溴代物9通過兩個合成砌塊加成偶聯(lián)，再發(fā)生氧化去芳香化/Diels-Alder環(huán)加成（OD/DA）反應(yīng)制備三環(huán)化合物7；2）由醛6經(jīng)Mannich 環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑關(guān)鍵的E/F環(huán)；3）借助三烯體4的分子內(nèi)Diels-Alder（IMDA）反應(yīng)一步構(gòu)建C/G環(huán)。

文獻詳情：

Jiujian Ji, Jiajun Chen, Sixun Qin, Wanye Li, Jun Zhao, Guozhao Li, Hao Song, Xiao-Yu Liu*, Yong Qin*. Total Synthesis of Vilmoraconitine. J. Am. Chem. Soc . 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00318