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?JACS：芳烴的形式脫氫合成芳炔

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-02-13
導(dǎo)讀：近日，美國波特蘭州立大學(xué)David R. Stuart課題組報(bào)道了一種簡單芳烴的兩步形式脫氫策略，可在相對(duì)于傳統(tǒng)反應(yīng)性基團(tuán)（如鹵化物）較遠(yuǎn)的位置生成芳炔衍生物。其中，該方法是通過區(qū)域選擇性地引入和去除“鎓”離去基團(tuán)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，簡單芳烴（20例）和arynophiles（8例）均與體系兼容。此外，通過與目前芳炔前體的合成策略相比，該形式脫氫策略在生成芳炔方面更具出色的官能團(tuán)兼容性和效率。與其它方法不同，芳炔中間體還為區(qū)域選擇性C-H胺化提供了機(jī)會(huì)。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c13007

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
自從一個(gè)多世紀(jì)前，芳炔化合物被發(fā)現(xiàn)以來，由于其在合成方面的多功能性，芳炔化合物的合成一直備受關(guān)注。這些高反應(yīng)性中間體通常不易分離和儲(chǔ)存，因此需要合成前體來充分利用其反應(yīng)性。芳炔化學(xué)的許多顯著進(jìn)展涉及開發(fā)新的前體或開發(fā)合成芳炔的新方法。目前，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了兩種簡單性的芳炔前體（Scheme 1a）。其中，芳基鹵化物是最簡單的芳炔前體，但此類反應(yīng)常需強(qiáng)堿來進(jìn)行芳環(huán)的去質(zhì)子化并消除鹵化物離去基團(tuán)，導(dǎo)致數(shù)千種商用芳基鹵化物的優(yōu)勢被削弱（Scheme 1a，left）。鈉和鋰酰胺、烷基鋰和叔丁醇鉀以及18-冠-6是這種方法的已知堿，但它們與酸性和親電官能團(tuán)不相容，導(dǎo)致了底物范圍有限。同時(shí)，在多鹵代芳烴中，也存在去質(zhì)子化和鹵化物離去的低選擇性問題。為了解決芳基鹵化物的區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性問題，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種(鄰三甲基硅基)芳基三氟甲磺酸酯試劑（Scheme 1a，right）。然而，此類試劑不易直接購買，并且它們的合成通常需要從苯酚經(jīng)三至四步反應(yīng)。同時(shí)，(鄰三甲基硅基)芳基三氟甲磺酸酯試劑需要使用烷基鋰試劑來引入三甲基硅基，從而限制了這些芳炔前體中的酸性和親電性的官能團(tuán)。因此，簡單芳烴的直接形式脫氫仍是合成芳炔的理想合成前體。理想情況下，簡單芳烴的脫氫將以選擇性的方式進(jìn)行，其中合成有用的鹵化物被完全保留，并且親電和酸性官能團(tuán)也是相容的（Scheme 1b）。因此，各種簡單的芳烴砌塊可以作為芳炔的前體，從而擴(kuò)大這些中間體的合成潛力。近日，美國波特蘭州立大學(xué)David R. Stuart課題組報(bào)道了一種簡單芳烴的兩步形式脫氫策略，合成了一系列芳炔衍生物，具有出色的官能團(tuán)兼容性與區(qū)域選擇性（Scheme 1c）。其中，位點(diǎn)選擇性芳炔的形成是通過區(qū)域選擇性地引入和去除“鎓”離去基團(tuán)（噻蒽鎓，TT+）來實(shí)現(xiàn)的。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以氯苯1a與呋喃作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)三組分偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)氯苯1a在TTO/TfOH/TFAA條件下室溫反應(yīng)1 h，可生成含有TT+離去基團(tuán)的中間體1a(TT+)。隨后，當(dāng)以NaOt-Bu（2 eq.）作為堿，1a(TT+)可與呋喃在甲苯溶劑中65 oC反應(yīng)1 h，可以81%的收率得環(huán)加成產(chǎn)物2a。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列簡單的芳烴，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2s，收率為35-88%。值得注意的是，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性，如炔基、鹵素等均與體系兼容。其次，該策略還可以環(huán)加成（吡咯和硝酮）和親核加成（苯胺和氮雜烷）的方式進(jìn)行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3d，收率為65-92%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步證明反應(yīng)的兼容性以及效率，作者對(duì)該形式芳烴脫氫策略與其它方法生成芳炔的策略進(jìn)行了對(duì)比（Scheme 3）。首先，以氯貝特（clofibrate，1t）作為底物，分別生成了中間體1t(Br)（收率為88%）和1t(TT+)（收率為91%）。其中，1t(Br)的溴化時(shí)間長達(dá)72 h，且需柱色譜進(jìn)行分離純化。然而，1t(Br)在強(qiáng)堿性條件下未能有效的與呋喃進(jìn)行反應(yīng)。相比之下，1t(TT+)可在LiHMDS條件下順利進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，可以60%的收率得到產(chǎn)物2t，兩步總收率為55%（Scheme 3a）。其次，以市售苯酚4為底物，通過四步反應(yīng)以及三次柱純化過程，可分別引入-OTf與-TMS，并以28%的總收率得到中間體5。5可與呋喃進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，可以73%的收率得到產(chǎn)物2u。因此，以4為底物合成產(chǎn)物2u共需五步反應(yīng)，四次柱純化過程，總收率為20%（Scheme 3b）。相比之下，以1u作為底物，可以85%的收率得到芳炔前體1u(TT+)，僅需通過簡單的過濾分離即可。在NaOt-Bu條件下，1u(TT+)可與呋喃進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，可以74%的收率得到產(chǎn)物2u。因此，通過該策略僅需兩步反應(yīng)（先生成1u(TT+)，再與呋喃進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)）以及一次色譜純化，即可在數(shù)小時(shí)內(nèi)從簡單芳烴1u得到產(chǎn)物2u，總收率為63%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還對(duì)芳炔中間體選擇性C-H胺化反應(yīng)進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，利用芳炔中間體與NHR2反應(yīng)，可獲得cine-取代的胺化產(chǎn)物，并作為Ritter課題組（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13346.）合成ipso-取代的胺化產(chǎn)物的補(bǔ)充（Scheme 4a）。其次，通過1d生成的芳炔前體1d(TT+)，可分別與嗎啉、苯胺和3-氨基喹啉進(jìn)行胺化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3e-3g，收率為50-86%（Scheme 4b）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)


美國波特蘭州立大學(xué)David R. Stuart課題組報(bào)道了一種簡單芳烴的形式脫氫生成芳炔前體的策略。該策略使用噻蒽鎓（thianthrenium）基團(tuán)作為雙電子氧化劑，從而使反應(yīng)能夠在相對(duì)溫和的條件下進(jìn)行。與目前已知的方法相比，該策略具有出色的官能團(tuán)耐受性，并提供了一種高效和選擇性的合成芳炔的方法。此外，芳炔中間體還可參與多種不同的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。       


文獻(xiàn)詳情：

Riley A. Roberts, Bryan E. Metze, Aleksandra Nilova, David R. Stuart*. Synthesis of Arynes via Formal Dehydrogenation of Arenes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c13007


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