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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

五元雜芳烴和脂肪胺是藥物、農(nóng)用化學(xué)品和天然產(chǎn)物中最常見的亞結(jié)構(gòu)。雖然鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)是藥物化學(xué)中最常用的轉(zhuǎn)化之一，但很少有涉及五元雜芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，在藥物和生物活性分子中發(fā)現(xiàn)的雜環(huán)化合物中，多雜原子五元雜芳烴和脂肪族二級胺占很大一部分，但它們之間的偶聯(lián)反應(yīng)卻很少有相關(guān)的研究。前期，化學(xué)家們所報(bào)道的五元雜芳基鹵化物與二級胺的偶聯(lián)反應(yīng)主要局限于小類特定底物（privileged substrates）（Scheme 1A）。除了少數(shù)例外，所研究的雜芳烴通常僅限于含有單個(gè)雜原子的芳烴（如噻吩、吲哚）或活化的2-鹵代-1,3-唑，后者在體系無鈀的情況下容易發(fā)生SNAr反應(yīng)。同時(shí)，胺偶聯(lián)試劑的范圍也受到類似的限制。目前，化學(xué)家們使用弱堿實(shí)現(xiàn)了幾種相對酸性的一級氮親核試劑（如苯胺和酰胺）的偶聯(lián)反應(yīng)，但對于簡單的脂肪胺，特別是α-支鏈或無環(huán)二級胺的偶聯(lián)反應(yīng)，卻較少有相關(guān)的研究。因此，仍需開發(fā)一種更為通用的五元雜芳烴和二級胺的偶聯(lián)策略（Scheme 1B）。對于五元雜芳基鹵化物C-N偶聯(lián)反應(yīng)常存在如下的挑戰(zhàn)：（1）C-N還原消除緩慢；（2）通過配位導(dǎo)致催化劑失活；（3）堿介導(dǎo)的分解（Scheme 1C）。前期，Buchwald課題組（J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 15027.）報(bào)道了一種GPhos負(fù)載的鈀催化劑P1，可用于六元(雜)芳基鹵化物與一級脂肪胺和苯胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。近日，Buchwald課題組又報(bào)道了一種鈀催化五元雜芳基鹵化物與一級/二級胺的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，具有出色的官能團(tuán)兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-溴噻唑1a與哌啶2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以P1（0.75 mol%）作為催化劑，NaOTMS（1.05 eq.）作為堿，在THF溶劑中50 oC反應(yīng)3 h，可以99%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，通過對堿介導(dǎo)4-溴噻唑（1a）的分解研究表明，堿介導(dǎo)1a的分解與較低反應(yīng)收率之間的關(guān)系，與底物分解有助于催化劑失活的假設(shè)一致（Figure 1A）。同時(shí)，在Pd-GPhos和NaOTMS體系中，作者還研究了雜芳烴添加劑（4a-4g）對溴苯（1b）和嗎啉（2b）交叉偶聯(lián)抑制作用的影響（Figure 1B）。研究表明，使用基于GPhos和RuPhos的催化劑，NaOt-Bu或NaOTMS作為堿時(shí)，均以良好的收率促進(jìn)1b與2b的偶聯(lián)。當(dāng)不使用P1或NaOTMS時(shí)，非Lewis堿性添加劑（4a-4c）幾乎沒有抑制反應(yīng)，而堿性含氮添加劑（4d-4g）可完全抑制反應(yīng)。相反，當(dāng)使用最佳Pd-GPhos/NaOTMS體系時(shí)，幾乎所有雜芳烴添加劑對于反應(yīng)幾乎沒有影響。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2）。研究表明，一系列噻唑、異噻唑、噁唑、咪唑、三氮唑、吡唑、吲唑、咪唑并吡嗪、氮雜吲哚、吡咯、噻吩、呋喃衍生物，均可與一級/二級胺順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3c-3z，收率為80-98%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性，一系列活性的基團(tuán)均與體系兼容，如烷氧羰基、乙?；?、羥基等。同時(shí)，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，如抗抑郁藥阿莫沙平（2f，收率為83%）、抗糖尿病西他列汀（2d，收率為83%）、抗抑郁藥物度洛西汀（2y，收率為95%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者進(jìn)一步將底物的范圍擴(kuò)展至更為復(fù)雜的五元雜芳基鹵化物和脂肪二級胺（Figure 3）。具有空間位阻的α-支鏈環(huán)狀和無環(huán)二級胺，均可與密集官能團(tuán)化的芳基鹵化物順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ee、3ff和3hh，收率為60-82%。值得注意的是，由于使用NaOTMS，一些親電基團(tuán)（烷氧基亞氨酸酯2bb、腈2dd、烷氧羰基1gg）和酸性二級酰胺（1dd、2gg）在反應(yīng)過程中均可保留。此外，通過幾種復(fù)雜的雜芳基鹵化物和胺的偶聯(lián)反應(yīng)合成了3aa、3cc、3dd和3gg（這些化合物以前無法通過其他方法獲得），進(jìn)一步證明了Pd-GPhos/NaOTMS體系的實(shí)用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國麻省理工學(xué)院Stephen L. Buchwald課題組報(bào)道了一種鈀催化五元雜芳基鹵化物與一級/二級胺的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，具有出色的官能團(tuán)兼容性。同時(shí)，使用Pd-GPhos/NaOTMS催化體系，可實(shí)現(xiàn)密集功能化的藥物分子和復(fù)雜的藥物砌塊的有效偶聯(lián)。鑒于Pd-GPhos/NaOTMS催化體系能夠應(yīng)用于多種具有挑戰(zhàn)性底物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)中，預(yù)計(jì)該策略還可實(shí)現(xiàn)其它以前無法實(shí)現(xiàn)的胺化反應(yīng)，從而加快新藥物和農(nóng)用化學(xué)品的發(fā)現(xiàn)。

文獻(xiàn)詳情：

Elaine C. Reichert, Kaibo Feng, Aaron C. Sather, Stephen L. Buchwald*. Pd-Catalyzed Amination of Base-Sensitive Five-Membered Heteroaryl Halides with Aliphatic Amines. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c13520