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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性二氫異喹啉酮（c-DHIQO）骨架是天然產(chǎn)物、藥物發(fā)現(xiàn)和手性催化劑衍生化中具有價(jià)值的結(jié)構(gòu)單元。因此，對(duì)于此類骨架的高效不對(duì)稱合成一直是有機(jī)合成中長(zhǎng)期研究的課題。其中，過渡金屬催化苯甲酰胺與簡(jiǎn)單烯烴的對(duì)映選擇性C-H環(huán)化反應(yīng)是合成c-DHIQO的一種有效的方法。特別是，與手性環(huán)戊二烯基配位的高價(jià)第9族金屬催化劑（CpxMIII），在這種不對(duì)稱氧化環(huán)化中顯示出巨大的潛力（Figure 1A）。2012年，Rovis（Science 2012,338, 500.）和Cramer（Science. 2012,338, 504.）團(tuán)隊(duì)分別報(bào)道了生物素化金屬酶銠配合物與甘露醇-CpxRh配合物催化的策略，合成了c-DHIQO。2017年，Waldmann與Antonchick團(tuán)隊(duì)（Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56, 2429.）報(bào)道了一種手性哌啶基稠合CpxRh-催化苯甲酰胺與苯乙烯/環(huán)狀烯烴的對(duì)映選擇性C-H環(huán)化反應(yīng)。隨后，Perekalin（Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57, 7714.）和汪君（Angew. Chem. Int. Ed. 2020,59, 22436; Angew. Chem. Int. Ed. 2022,61, e202201522）團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了幾種新型手性CpxRh配合物，實(shí)現(xiàn)了降冰片烯衍生物和醌的不對(duì)稱C-H環(huán)化反應(yīng)。雖然CpxRh催化可以顯著簡(jiǎn)化合成c-DHIQO的過程，但這些方法僅限于使用昂貴的銠催化劑，并且需多步反應(yīng)來制備手性Cpx配體。此外，烯烴的范圍僅限于存在電性差異和/或?qū)ΨQ的環(huán)狀烯烴，如丙烯酸酯、苯乙烯、醌和降冰片烯衍生物。2019年，Cramer課題組（J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 5675.）首次利用Cpx-Co(III)實(shí)現(xiàn)了苯乙烯/脂肪族烯烴的環(huán)化反應(yīng)，合成了c-DHIQO，但Cpx-Co(III)催化劑是由1,1'-雙2,2'-萘酚（BINOL）經(jīng)13步制備的。因此，開發(fā)一種高效且可持續(xù)的烯烴不對(duì)稱C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，仍有待進(jìn)一步探索。

近年來，隨著電化學(xué)的蓬勃發(fā)展，將電化學(xué)與廉價(jià)金屬催化的碳?xì)滏I活化相結(jié)合，受到了廣泛關(guān)注。2018年，雷愛文課題組（Nat. Commun. 2018, 9, 798.）在不同電解條件下，實(shí)現(xiàn)了鈷催化烯烴的電氧化C-H環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列二氫異喹啉酮（Figure 1B）。然而，由于缺乏手性配體以及電解質(zhì)在對(duì)映選擇性決定過渡態(tài)的不利影響，將電化學(xué)應(yīng)用于廉價(jià)金屬催化的不對(duì)稱碳?xì)滏I活化尚未被報(bào)道。

在之前的研究中，作者發(fā)展了新型的Co(II)/Salox催化體系，成功實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱碳?xì)滏I活化/插炔（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）、不對(duì)稱碳?xì)滏I活化/脫氫氧化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106）構(gòu)建磷中心手性，以及不對(duì)稱碳?xì)滏I活化同時(shí)構(gòu)建C-C和C-N雙軸手性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）。作者設(shè)想，如果對(duì)Salox配體進(jìn)行合理的修飾，可形成獨(dú)特的手性腔（chiral cavity），能夠?qū)蛳N進(jìn)行高度區(qū)域和對(duì)映選擇性的反應(yīng)（Figure 1C）。近日，浙江大學(xué)史炳鋒課題組報(bào)道了首例電氧化鈷催化苯甲酰胺衍生物與烯烴的對(duì)映和區(qū)域選擇性C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列手性二氫異喹啉酮衍生物（Figure 1D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與苯乙烯2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Co(OAc)2?4H2O（10 mol%）作為催化劑，NaOPiv?H2O（2.0 eq.）作為添加劑，tBu-Salox（L1-7）（12 mol%）作為配體，1a先在TFE溶劑中室溫反應(yīng)6 h后，再于簡(jiǎn)單的非分隔電解槽中繼續(xù)與苯乙烯2a反應(yīng)36 h，可以80%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為96%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)苯乙烯底物2的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3A）。研究表明，具有不同電性取代的苯乙烯底物，均可與1a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3ag，收率為52-82%，ee為86-98.5%。具有共軛結(jié)構(gòu)的苯乙烯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ah-3ai，收率為62-79%，ee為97-98.5%。然而，當(dāng)使用更具挑戰(zhàn)性的α-烯烴（1-己烯，2j）時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映和區(qū)域選擇性均有所降低，獲得兩種不可分離的區(qū)域異構(gòu)體3aj和3aj'（Figure 3B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步解決α-烯烴的對(duì)映和區(qū)域選擇性問題，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Figure 4）。當(dāng)將配體改為tBu-Salox（L1-7）與3,4,5-三氯吡啶（L2-7）的雙重配體，溶劑改為TFE與DCE的混合溶劑時(shí)，可獲得98%收率的產(chǎn)物3aj，ee為94%，rr為95:5。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了進(jìn)一步的擴(kuò)展（Figure 5）。首先，當(dāng)苯甲酰胺衍生物1中的R為對(duì)位的不同電性取代基時(shí)，均可與2j順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3bj-3jj，收率為39->99%，ee為91-96%，rr為89:11-97:3?？臻g位阻較大的苯甲酰胺衍生物1k和噻吩-2-甲酰胺衍生物1l，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3kj-3lj，收率為64-72%，ee為92-96%，rr為68:32-82:18（Figure 5A）。其次，一系列不同取代的α-烯烴衍生物，也均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ak-3aw，收率為59->99%，ee為80-99%，rr為91:9-97:3（Figure 5B）。其中，1a可與二烯丙基二甲基硅烷2s進(jìn)行雙重不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)，可以74%的收率得到含有兩個(gè)手性中心的C2-對(duì)稱產(chǎn)物3aas，ee為99%。值得注意的是，該策略還可用于手性配體(S)-BINOL、液晶單體、寶丹酮和二茂鐵衍生物的后期衍生化，如3at-3aw。此外，環(huán)狀烯烴，如環(huán)戊烯2x和cis-環(huán)辛烯2y，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ax-3ay，收率為82-96%，ee為94->99%（Figure 5C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者通過CV實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步闡明Salox配體L1-7和吡啶配體L2-7的作用（Figure 6）。研究表明，L1-7與鈷配合物的配位可能阻止電解下Salox配體的氧化分解（Figure 6A）。同時(shí)，L2-7對(duì)區(qū)域選擇性的影響應(yīng)該發(fā)生在環(huán)金屬化之后（Figure 6B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 7）。首先，作者合成了幾種環(huán)鈷中間體(RC)-Co-1、(RC)-Co-2-TCPy與(SC)-Co-1（Figure 7A）。其次，(RC)-Co-1可與苯乙烯2a反應(yīng)，可以25%的收率與96% ee得到產(chǎn)物3aa，表明了(RC)-Co-1參與了催化循環(huán)（Figure 7B）。同時(shí)，由于缺乏次級(jí)相互作用，(RC)-Co-1與2j的反應(yīng)，僅獲得中等對(duì)映選擇性和較差區(qū)域選擇性的產(chǎn)物3aj。相反，(RC)-Co-2-TCPy與2j的反應(yīng)，具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性（94%ee）和區(qū)域選擇性（96:4 rr）。此外，當(dāng)在(RC)-Co-1與2j的反應(yīng)體系中加入L2-7后，產(chǎn)物3aj的對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性重新出現(xiàn)。這些結(jié)果表明，L1-7和L2-7的組合有助于提高對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性?；跈C(jī)理研究，作者還提出了一種可行的立體控制模式（Figure 7C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

浙江大學(xué)史炳鋒課題組基于機(jī)理的配體設(shè)計(jì)策略，首次實(shí)現(xiàn)了Co(II)- 電催化烯烴的對(duì)映和區(qū)域選擇性C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)。同時(shí)，通過相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步證明了反應(yīng)機(jī)理和立體控制策略。此外，通過對(duì)反應(yīng)機(jī)理的理解，可促進(jìn)配體設(shè)計(jì)，從而在廉價(jià)金屬催化的電化學(xué)不對(duì)稱C-H官能團(tuán)化反應(yīng)中開發(fā)出更高效的手性配體。

文獻(xiàn)詳情：

Qi-Jun Yao, Fan-Rui Huang, Jia-Hao Chen, Ming-Yu Zhong, Bing-feng Shi*. Enantio- and Regioselective Electrooxidative Cobalt-Catalyzed C?H/N–H Annulation with Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023