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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

烷基自由基與烯烴的分子間加成，即烯烴的氫-烷基化反應(yīng)，在化學(xué)合成中被廣泛應(yīng)用于碳-碳鍵的構(gòu)建。最近，隨著溫和條件下促進(jìn)的自由基反應(yīng)的有效發(fā)展，如光氧化還原催化、電化學(xué)方法和地球含量豐富的過(guò)渡金屬催化，使得該化學(xué)的范圍和實(shí)用性進(jìn)一步擴(kuò)大，并為獲得對(duì)映體富集的手性結(jié)構(gòu)砌塊和復(fù)雜分子的選擇性官能團(tuán)化提供了新的催化策略。

盡管這些過(guò)程具有一定的合成價(jià)值，但所涉及的自由基和烯烴之間嚴(yán)格的極性匹配要求是此化學(xué)發(fā)展的根本限制。雖然良好的前沿分子軌道相互作用確保了烷基自由基（通常親核）和缺電子烯烴1（Scheme 1a, left）之間的平穩(wěn)反應(yīng)，但利用相同的自由基與富電子烯烴3（(Scheme 1a, right）反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)上是不利的，且實(shí)際上是不會(huì)發(fā)生的，除非在自由基中心引入特定的缺電子官能團(tuán)來(lái)誘導(dǎo)其親電特性。因此，使用傳統(tǒng)的自由基化學(xué)方法是不可能獲得產(chǎn)物4的。而在氫原子轉(zhuǎn)移過(guò)程的背景下，化學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種策略來(lái)規(guī)避自由基化學(xué)中的不利極性要求—即極性反轉(zhuǎn)催化。然而，目前還沒(méi)有任何方法可以克服烯烴自由基加成的底物范圍限制。因此，發(fā)展解決上述底物范圍限制的通用方法將極大地改善自由基化學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域，從而促進(jìn)合成化學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)一步進(jìn)展。最近，英國(guó)諾丁漢大學(xué)Mattia Silvi課題組發(fā)展了一種極性轉(zhuǎn)換策略，形式上克服了這種電性上的限制。乙烯基硫鎓離子被證明可以與碳中心自由基反應(yīng)，使加合物可以進(jìn)行原位或順序親核取代，從而獲得了利用傳統(tǒng)方法無(wú)法合成的產(chǎn)物。

作者認(rèn)為由原位發(fā)生的兩個(gè)基本步驟相組合的設(shè)計(jì)思路將繞過(guò)上述限制，從而得到傳統(tǒng)方法難以合成的產(chǎn)物4。如Scheme 1b所示，在烯烴5上連接一個(gè)精心設(shè)計(jì)的官能團(tuán)，其將起到類似于“極性傳感器”的作用。這個(gè)“極性傳感器”將發(fā)揮關(guān)鍵作用，將π體系中不匹配的富電子極性轉(zhuǎn)換為獲得產(chǎn)物4所需的匹配缺電子極性。隨后，在快速的自由基加成得到中間體6后，“極性傳感器”基團(tuán)將被親核試劑取代，從而實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物4的合成。

在設(shè)計(jì)合適的“極性傳感器”官能團(tuán)時(shí)，作者考慮了以下幾個(gè)方面的要求：1）其應(yīng)該是缺電子性質(zhì)的，從而降低相鄰π體系的電子密度，使得相應(yīng)的LUMO軌道能量降低從而促進(jìn)親核碳中心自由基的加成；2）其應(yīng)該是一個(gè)好的離去基團(tuán)，確保親核取代過(guò)程的快速發(fā)生；3）其結(jié)構(gòu)和電子特征應(yīng)該會(huì)抑制自由基聚合（這一過(guò)程通常在烯基鹵8中發(fā)生）。受到Barton課題組開(kāi)創(chuàng)性的工作的啟發(fā)，作者認(rèn)為乙烯基硫鎓離子9可以參與自由基共軛加成反應(yīng)中，且硫鎓離子可以在分子間和分子內(nèi)反應(yīng)過(guò)程中作為好的離去基團(tuán)。

基于上述假設(shè)，作者設(shè)計(jì)了光催化反應(yīng)。如Scheme 1c所示，羧酸10通過(guò)光催化劑誘導(dǎo)的單電子轉(zhuǎn)移脫羧氧化形成碳中心自由基11。由于缺電子硫鎓離子的誘導(dǎo)效應(yīng)，親核自由基11將與9的端位烯基碳發(fā)生選擇性加成。接下來(lái)，缺電子自由基陽(yáng)離子中間體12將與還原的光催化劑（PC??）經(jīng)歷SET完成催化循環(huán)并得到瞬態(tài)的硫葉立德中間體并在反應(yīng)條件下經(jīng)歷質(zhì)子化得到加合物6。最后，在體系中加入合適的親核試劑7發(fā)生親核取代從而得到目標(biāo)產(chǎn)物4。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇N-Boc異哌啶酸10a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Table 1）。通過(guò)一系列反條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用10a (1 equiv), 9c (1.5 equiv), 4CzIPN (5 mol %),在CH3CN中，藍(lán)光照射下室溫反應(yīng)。隨后加入親核試劑 (2.5 equiv) 60 oC反應(yīng)可以分別以71%、62%、65%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物4a (Nu = S(CH2)2OH)、4b (Nu = OPh)、4c (Nu = NHBn)的合成（Table 1，entry 5）。控制實(shí)驗(yàn)表明，在加入自由基捕獲劑TEMPO時(shí)（Table 1，entry 6）以及在不存在光照的條件下（Table 1，entry 7）反應(yīng)均不發(fā)生。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者探索了此極性轉(zhuǎn)換策略的底物適用范圍（Scheme 2）。當(dāng)使用一系列硫親核試劑，如硫氫化鈉（4d）、一級(jí)硫醇（4a, 4g）、二級(jí)硫醇（4e）、硫酚（4f），參與反應(yīng)時(shí)，可以以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)硫醇和硫醚產(chǎn)物的生成（53-84%）。此外，使用其它的氧親核試劑（4h-4l，38-82%）和氮親核試劑（4m-4p，53-79%）均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的加成產(chǎn)物。值得注意的是，一系列復(fù)雜的生物活性分子，如captopril（4g）、morphine（4k）、biotin（4l）、pseudoephedrine（4p）等均可與體系兼容。接下來(lái)，作者對(duì)一系列作為自由基前體的羧酸衍生物的兼容性進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列含氮、氧雜環(huán)的羧酸（4q-4s）、不同尺寸的環(huán)狀羧酸分子（4t-4v）均可參與反應(yīng)。此外，一系列復(fù)雜生物活性分子衍生的羧酸，如Trolox（4w）、bezafibrate（4x）、gemfibrozil（4y）、oleanolic acid（4z）、enoxolone（4aa）等均可兼容，證明了此體系具有良好的普適性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者利用13作為烯烴前體，在體系中原位生成烯烴9c后仍可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以67%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物4a的合成（Scheme 3）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

英國(guó)諾丁漢大學(xué)Mattia Silvi課題組發(fā)展了一種極性轉(zhuǎn)換策略，形式上克服了自由基和烯烴加成過(guò)程中的嚴(yán)格極性匹配要求限制。利用碳中心自由基與乙烯基硫鎓離子加成，使加合物可以與不同的親核試劑進(jìn)行原位或順序的親核取代，從而形式上獲得了利用傳統(tǒng)方法無(wú)法獲得的烷基自由基與富電子雙鍵的加成產(chǎn)物。該方法的發(fā)展重新定義了碳中心自由基與雙鍵加成的適用范圍。

文獻(xiàn)詳情：

Subhasis Paul, Dario Filippini, Mattia Silvi*, Polarity Transduction Enables the Formal Electronically Mismatched Radical Addition to Alkenes. J. Am. Chem. Soc. 2023