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圖1. Ar-CF3電化學(xué)脫氟氫化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氟甲基具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì),是藥物和農(nóng)用化學(xué)品設(shè)計中最受關(guān)注的官能團(tuán)之一。例如，CF2H可作為親脂性氫鍵供體被引入藥物或生物活性分子中，用于改善脂溶性及代謝穩(wěn)定性等(圖2A)。直接二氟甲基化反應(yīng)是向分子中引入CF2H的有效手段，然而這種類型的反應(yīng)一般受限于狹窄的底物適用范圍以及昂貴的二氟甲基化試劑。由傳統(tǒng)的惰性CF3出發(fā)通過脫氟加氫獲得含CF2H化合物具有一定的合成和戰(zhàn)略優(yōu)勢，因此近年來受到了人們的廣泛關(guān)注(圖2B)。此前，Perichon、Savéant以及Bordeau等人先后開發(fā)了一種通過單電子還原來實(shí)現(xiàn)CF3脫氟官能團(tuán)化的策略，該反應(yīng)通過SET誘導(dǎo)C-F鍵斷裂完成脫氟。然而，隨著CF3的逐步脫氟，C-F鍵鍵能依次降低，這將導(dǎo)致難以控制脫氟反應(yīng)停留在選擇性生成CF2H產(chǎn)物這一步。隨后，Prakash課題組報道了在酸性條件下使用過量的鎂作為還原劑對易還原的雙(CF3)芳烴進(jìn)行加氫脫氟。這種脫氟/質(zhì)子化(ET/PT，圖2C）策略中的還原劑必須優(yōu)先還原ArCF3并避免直接質(zhì)子還原，因此在很大程度上限制了ArCF3的底物范圍。Jui、Gouverneur和尚睿等課題組先后實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)兼容性更好的脫氟反應(yīng)，他們使用光催化策略，由激發(fā)態(tài)光敏劑引發(fā)SET，然后進(jìn)行氫原子轉(zhuǎn)移(HAT, 圖2C)。此類型的反應(yīng)具有良好的加氫脫氟效率和選擇性，但由于還原電勢窗口由光催化劑/氫原子供體來決定，對于每個特定的ArCF3底物需要使用適當(dāng)?shù)墓獯呋瘎?氫原子供體體系。因此，如何實(shí)現(xiàn)高底物適用范圍的ArCF3催化脫氟氫化反應(yīng)依然是一個亟待解決的難題。

電化學(xué)反應(yīng)具有安全可調(diào)節(jié)的電勢范圍，可以輕松獲得傳統(tǒng)化學(xué)還原劑和激發(fā)態(tài)光催化劑范圍之外的還原電勢，因此是實(shí)現(xiàn)深度還原(<-2.0 V vs Fc/Fc+)的理想工具。隨著逐步脫氟，每個中間體的還原電位變得更負(fù)(圖2D)，因此僅通過控制施加還原電位，即可區(qū)分中間體，更容易避免過度脫氟。

圖2. 研究背景與反應(yīng)設(shè)計（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

開發(fā)電還原反應(yīng)的首要挑戰(zhàn)是適應(yīng)所需的深度還原電位，同時避免過度還原以及競爭性質(zhì)子還原。作者首先以電中性Ar-CF3底物1a (Ered(onset) = -2.8 V vs Fc/Fc+)為模板底物。采用具有還原穩(wěn)定性電解質(zhì)體系的隔膜式電解池 (MeCN，Ewindow = -3.4 - +2.7 Vvs. Fc/Fc+, Et4NPF6)。經(jīng)過詳細(xì)的反應(yīng)條件優(yōu)化(圖3），單加氫脫氟產(chǎn)物1b與雙加氫脫氟產(chǎn)物1c的選擇性達(dá)到25:1，并獲得了76%產(chǎn)率的ArCF2H產(chǎn)物1b。向陰極反應(yīng)槽中加入氟離子捕獲劑TMSCl可提高產(chǎn)率和選擇性。陽極槽中加入的Bu4NBr可用作有機(jī)還原劑，代替了此前類似反應(yīng)中使用的犧牲金屬陽極，同時由于其氧化產(chǎn)物為Br3-陰離子，不會遷移至陰極槽導(dǎo)致法拉第效率下降。對照實(shí)驗表明，Bu4NCl也適用于此反應(yīng)，但選擇性較低。Ni作為陰極比Pt或石墨具有更高的產(chǎn)率和反應(yīng)選擇性。溶劑和支持電解質(zhì)的篩選結(jié)果表明MeCN和Et4NPF6為該體系下的最優(yōu)選擇。

圖3. 反應(yīng)條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在優(yōu)化后的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，作者考察了該體系對一系列不同電性ArCF3底物的適應(yīng)性(圖4A)，同時將反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性與文獻(xiàn)中的報道值進(jìn)行對比。首先，電中性底物1a-4a在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下能良好地兼容，并以良好到優(yōu)異的收率得到目標(biāo)ArCF2產(chǎn)物1b-4b，與文獻(xiàn)報道的產(chǎn)率值相當(dāng)。對于缺電子底物5a，反應(yīng)可以順利完成，并以58%的產(chǎn)率得到5b，同時未觀察到酯的還原。值得注意的是，該電化學(xué)條件還可以兼容還原電勢更高的富電子底物6a-8a，包括2,4,6-三甲氧基-三氟甲苯8a，而目前文獻(xiàn)中報道的方法均不能實(shí)現(xiàn)此類底物的還原脫氟。循環(huán)伏安實(shí)驗表明，6a和8a的還原電勢分別比1a高160 mV和500 mV

在此基礎(chǔ)上，作者繼續(xù)探索了更為復(fù)雜的商品化和功能化ArCF3底物的適用范圍。富電子底物，包括苯胺衍生物(10-12a)、醚(13-14a)以及烷基衍生物(15-21a)均能以良好的收率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。對于更多含缺電子芳環(huán)的底物(22-25a)，也均能以中等至良好的產(chǎn)率完成該轉(zhuǎn)化，包括高度缺電子的雙酯化合物25a。作者還考察了更復(fù)雜的藥物分子(26-33a)的反應(yīng)性，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，這些底物均可被兼容，并以中等的產(chǎn)率得到二氟甲基產(chǎn)物，證明了該方法具有優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性以及應(yīng)用潛力。最后，作者通過Hammett分析揭示了該反應(yīng)的效率與底物上取代基電性的相關(guān)性，證明了這種深度電還原策略是目前底物適用范圍最廣的脫氟加氫反應(yīng)(圖4B)。

圖4. 反應(yīng)底物拓展與Hammett分析（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解該脫氟加氫反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(圖5A)。首先，作者將分子外或分子內(nèi)烯烴片段引入反應(yīng)體系，均未觀察到ArCF2·加成到雙鍵上的的預(yù)期產(chǎn)物。這表明原位單電子還原脫氟得到的ArCF2·會快速發(fā)生二次還原(即ECEC機(jī)制)得到ArCF2–，這一點(diǎn)不同于光催化反應(yīng)中的HAT過程。由于反應(yīng)溶液為無水體系，作者期望探究該轉(zhuǎn)化中的質(zhì)子來源。通過在無水D3-MeCN中進(jìn)行該反應(yīng)，1a可順利轉(zhuǎn)化為D1-1b。盡管作者未直接測定ArCF2H和MeCN的pKa，但該結(jié)果也證明了ArCF2-的堿性足以使MeCN發(fā)生去質(zhì)子化。

圖5. 機(jī)理實(shí)驗與雙脫氟加氫反應(yīng)拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者在上述單脫氟加氫的研究基礎(chǔ)上，繼續(xù)探究了ArCF3的直接雙脫氟加氫反應(yīng)(圖5B)。實(shí)驗結(jié)果表明通過降低底物濃度、增加電流密度以及提高電解電量，1a能以良好的產(chǎn)率和選擇性獲得雙脫氟加氫產(chǎn)物1c。進(jìn)一步的底物范圍考察表明，該反應(yīng)對于大多數(shù)底物均能以中等至良好的收率獲得ArCFH2產(chǎn)物，包括電中性(2a, 4a, 34a)、富電子(6a, 13a)和缺電子底物(1a, 5a)。衍生自西那卡塞(30a)、D-葡萄糖(32a)和三氟丙嗪(33a)的復(fù)雜底物均可被該體系兼容，并以中等收率得到單氟甲基化產(chǎn)物。

總結(jié)

Alastair Lennox課題組開發(fā)了一種ArCF3底物的可控加氫脫氟反應(yīng)。通過在深度還原電位下在鎳陰極上進(jìn)行電化學(xué)還原，實(shí)現(xiàn)了良好的反應(yīng)性和選擇性。該反應(yīng)可用于制備廣泛的ArCF2H化合物，包括藥物和生物活性小分子。此外，該策略還被擴(kuò)展到雙脫氟加氫反應(yīng)，用于合成ArCFH2化合物。這種由惰性CF3出發(fā)快速構(gòu)建其它含氟甲基的策略在氟化學(xué)以及藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用，同時為多氟烷基化合物的可控脫氟官能團(tuán)化反應(yīng)開拓了新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

John R. Box, Mickael E. Avanthay, Darren L. Poole, Alastair Lennox*. Electronically Ambivalent Hydrodefluorination of Aryl-CF3 groups enabled by Electrochemical Deep-Reduction on a Ni Cathode. Angew. Chem. Int. Ed. 2023