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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氧化碳（CO2）參與的羧基化反應(yīng)是一種用于構(gòu)建重要羧酸及其衍生物的有效方法。近年來(lái)，可見(jiàn)光催化由于具有綠色、條件溫和且對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)，被廣泛運(yùn)用于CO2參與的還原羧基化反應(yīng)中，通過(guò)使用有機(jī)還原劑作為溫和的電子供體，避免了敏感有機(jī)金屬試劑的制備和使用，提高了反應(yīng)的步驟經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性。然而，由于產(chǎn)生活性光催化劑過(guò)程中的能量損失，單光子吸收過(guò)程的光催化體系往往還原能力有限，很難實(shí)現(xiàn)惰性底物的羧基化反應(yīng)（Scheme 1A）。相反，連續(xù)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（ConPET）能夠在單個(gè)催化循環(huán)中吸收兩個(gè)光子，可作為解決上述挑戰(zhàn)的一種有效策略（Scheme 1B），但人們很少將ConPET策略用于實(shí)現(xiàn)CO2參與的羧基化反應(yīng)（例如最近報(bào)道的Nat. Catal. 2022, 5, 832-838）。

另一方面，氨基酸（AAs）是天然產(chǎn)物、藥物、生物活性分子和材料等中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)單元。除了α-氨基酸，其它種類的氨基酸，如β-、γ-、δ-和ε-氨基酸也因其在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用而備受關(guān)注（Figure 1）。然而，與α-氨基酸的眾多合成方法相比，β-、γ-、δ-和ε-氨基酸的合成方法要少得多。由于環(huán)胺的開(kāi)環(huán)反應(yīng)是合成各種官能團(tuán)化胺類化合物的重要方式，作者設(shè)想，能否開(kāi)發(fā)一種通用策略來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)胺中C-N鍵的還原羧基化反應(yīng)，合成不同的氨基酸（Scheme 1B）。同時(shí)，由于CO2的熱力學(xué)穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)惰性，CO2是一種弱親電試劑，環(huán)胺可能發(fā)生多種副反應(yīng)，如環(huán)加成、還原質(zhì)子化、自偶聯(lián)、低聚和聚合反應(yīng)等，都與所設(shè)計(jì)的羧基化反應(yīng)高度競(jìng)爭(zhēng)。盡管存在這些挑戰(zhàn)，四川大學(xué)余達(dá)剛與葉劍衡課題組最近報(bào)道了首例可見(jiàn)光催化CO2參與的環(huán)胺類化合物C-N鍵還原羧基化反應(yīng)，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸衍生物（Scheme 1C）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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首先，作者以N-Boc-2-苯基氮雜環(huán)丁烷 1a與CO2（1 atm）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件篩選（Table 1）。當(dāng)以2 mol% 4DPAIPN作為光催化劑，DIPEA（2 eq.）作還原劑，Cs2CO3（1 eq.）作堿，30 W藍(lán)色LEDs作為光源，DMAc溶劑中室溫反應(yīng)24 h后，鹽酸淬滅，可以88%的分離收率得到產(chǎn)物2a。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)2-芳基氮雜環(huán)丁烷底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?中的PG為-Boc、-COOEt、-Piv以及-Bz時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2d，收率為70-88%。其次，當(dāng)?shù)孜?中的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2e-2m，收率為58-95%。此外，含有萘基取代的底物1n，可以70%的收率得到產(chǎn)物2n。三環(huán)化合物1o，也是合適的底物，可以72%的收率得到產(chǎn)物2n，dr為2.6:1。含有三級(jí)C-N鍵的底物1p，也可以83%的收率得到產(chǎn)物2p。

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緊接著，作者對(duì)2-羰基氮雜環(huán)丁烷底物3的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?中的R為一系列烷基與芳基取代時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4l，收率為42-86%。

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同時(shí)，作者還對(duì)2-芳基氮雜環(huán)丙烷底物5的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 4）。首先，當(dāng)?shù)孜?中的PG為-Boc與-Bz時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6b，收率為53-94%。其次，當(dāng)?shù)孜?中的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6c-6k，收率為64-88%。含有三級(jí)C-N鍵（5l）或三環(huán)底物（5m），也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6l-6m，收率為69-89%。

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值得注意的是，通過(guò)進(jìn)一步條件的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，一系列不同取代的吡咯烷和哌啶衍生物，均可順利進(jìn)行光催化羧基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8a-8j，收率為38-66%（Table 5）。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以71%收率得到產(chǎn)物2a。其次，2a在酸性條件下脫保護(hù)后，可以定量的收率得到化合物9。2a在使用NaBH4進(jìn)行還原后，可以91%的收率得到化合物10。10經(jīng)進(jìn)一步的分子內(nèi)環(huán)化脫水后，可以76%的收率得到環(huán)化產(chǎn)物11。2a在標(biāo)準(zhǔn)的多肽縮合條件下，可以83%的收率得到二肽12。2a經(jīng)分子內(nèi)的環(huán)化后，可以80%的收率得到2-吡咯烷酮產(chǎn)物13。

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為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Scheme 3）。首先，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)可能形成了芐基自由基（Scheme 3A）。其次，氘代實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)過(guò)程中可能存在芐基碳負(fù)離子（Scheme 3B）。此外，當(dāng)使用另一種親電試劑（丙醛）來(lái)捕獲碳負(fù)離子，可以66%的收率得到δ-氨基醇16（Scheme 3C）。

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同時(shí)，Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明，DIPEA對(duì)激發(fā)態(tài)光催化劑的還原淬滅更為有利（Figure 2A）。CV實(shí)驗(yàn)表明，1a很難被還原。同時(shí)，氮雜環(huán)丙烷和吡咯烷的還原電勢(shì)也很低（Figure 2B）。

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此外，作者還通過(guò)19F NMR對(duì)ConPET的過(guò)程進(jìn)行了研究（Figure 3）。首先， 3DPAFIFN與DIPEA難以發(fā)生有效的電子轉(zhuǎn)移（step 1），需要在光照下形成激發(fā)態(tài)光催化劑3DPAFIFN*，才會(huì)與DIPEA發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，生成3DPAFIPN??（step 2）。同時(shí)，3DPAFIPN??無(wú)法有效地將電子轉(zhuǎn)移到1h（step 3），而是進(jìn)一步被光激發(fā)為3DPAFIPN??*，才可與1h發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），轉(zhuǎn)化為3DPAFIFN（step 4）。此外，1H NMR光譜與19F NMR光譜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，兩者都支持ConPET過(guò)程存在于光催化C-N鍵的羧基化反應(yīng)。

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基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Figure 4）。首先，在藍(lán)色LEDs照射下，PC可轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)PC*，通過(guò)DIPEA進(jìn)行還原淬滅，可生成PC??和自由基陽(yáng)離子DIPEA?+。PC??可進(jìn)一步吸收光子，生成PC??*。1a與PC??*經(jīng)SET后，可生成自由基陰離子A，并再生PC。其次，中間體A經(jīng)C-N鍵的斷裂，生成芐基自由基B。隨后，B在另一光催化循環(huán)中進(jìn)行SET還原，生成芐基碳負(fù)離子C。最后，C對(duì)CO2進(jìn)行親核進(jìn)攻，可生成目標(biāo)產(chǎn)物。

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總結(jié)

四川大學(xué)余達(dá)剛與葉劍衡課題組通過(guò)連續(xù)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（ConPET）策略，實(shí)現(xiàn)了首例可見(jiàn)光催化CO2參與的環(huán)胺化合物C-N鍵羧基化反應(yīng)，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸。值得注意的是，該策略也是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷和哌啶的首次光催化還原開(kāi)環(huán)反應(yīng)。此外，該策略無(wú)需使用過(guò)渡金屬催化劑，具有底物范圍廣泛、反應(yīng)條件溫和、選擇性高、官能團(tuán)耐受性良好、易于擴(kuò)展等特點(diǎn)。機(jī)理研究表明，ConPET可能是生成高活性光催化劑的關(guān)鍵，使得環(huán)胺能夠被還原活化，后續(xù)生成碳自由基和碳負(fù)離子作為關(guān)鍵的中間體。

文獻(xiàn)詳情：

Lin Chen, Quan Qu, Chuan-Kun Ran, Wei Wang, Wei Zhang, Yi He, Li-Li Liao, Jian-Heng Ye*, Da-Gang Yu*. Photocatalytic Carboxylation of C?N Bonds in Cyclic Amines with CO2 by Consecutive Visible-Light-Induced Electron Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2023