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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

“神奇的甲基效應”——將甲基引入到藥物化合物中，可使藥效、功效或穩(wěn)定性顯著提高。然而，此類化合物的合成常需從頭合成。因此，對候選藥物的后期甲基化研究具有重要的價值。目前，化學家們主要集中于在藥物骨架中sp2和sp3碳中心引入甲基。最近，化學家們開發(fā)了兩種在α-雜原子C(sp3)-H中心引入甲基的方法。第一種是兩步串聯(lián)的方法，涉及通過亞胺或氧鎓中間體引發(fā)C-H氧化，隨后進行親核甲基加成。第二種方法是MacMillan與Stahl課題組利用將鎳催化與光介導氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）相結合，實現(xiàn)了一步合成的策略。然而，目前該方法在藥物樣分子的后期官能團化方面應用有限。同時，化學家們還報道了將十聚鎢酸鹽光催化和過渡金屬交叉偶聯(lián)相結合的策略，實現(xiàn)了多種C-H官能團化實驗，但對于C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)的應用仍有待進一步的探索。為了介導碳-碳鍵的有效形成，作者考慮了SH2反應性，這是最近出現(xiàn)的有機合成反應性模式。近日，美國普林斯頓大學David W.C. MacMillan課題組報道了一種將催化位點選擇性HAT生成烷基自由基與SH2介導甲基-C(sp3)鍵的形成相結合，實現(xiàn)了靶向藥物分子的后期C(sp3)-H甲基化反應（Figure 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者提出了一種可能的反應機理（Figure 2）。首先，十聚鎢酸鹽陰離子1的光激發(fā)，然后經(jīng)快速的系間竄越，生成激發(fā)的十聚鎢酸鹽三重態(tài)*[W10O32]4?（2）。2與底物3中的α-氨基C-H鍵進行極性匹配的HAT，可生成[W10O32]5?（4）和烷基自由基5。4經(jīng)歧化后，可再生基態(tài)十聚鎢酸鹽1，以及雙還原十聚鎢酸鹽（[W10O32]6?，6）。6與7經(jīng)單電子還原后，可生成[W10O32]5?（4），并通過脫羧可生成甲基自由基8。其次，甲基自由基8可與鎳配合物9進行選擇性地螯合，生成配合物10。10與烷基自由基5通過SH2過程，從而獲得目標的甲基化產(chǎn)物。該機理成功的關鍵是鎳介導的自由基分選效應（sorting effect）。自由基結合9的傾向與含自由基碳的取代度成反比。因此，甲基自由基8的選擇性捕獲對于形成10是相對有利的，降低了溶液中游離甲基自由基的濃度。同時，2°自由基的結合對于生成12是高度不利和可逆的，可導向5與10的偶聯(lián)形成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物11。及時搜索下載化學加APP，看到更多精彩！

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-Boc哌啶5與N-乙酰鄰苯二甲酰亞胺7（甲基源）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選。當以十聚鎢酸鹽（TBADT）作為光催化劑，Ni(acac)2與KTp*2作為金屬催化劑，Na3PO4作為堿，在丙酮溶劑中365 nm照射下室溫反應8 h，可以67%的收率得到甲基化產(chǎn)物（see SI）。

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，四至七元氮雜環(huán)化合物，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物14-17，收率為39-86%。哌嗪衍生物，也可以41%的收率得到產(chǎn)物18。N-取代嗎啉，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物19-21，收率為49-69%。半飽和的雙環(huán)化合物，可獲得相應的產(chǎn)物22-23，收率為47-70%。其次，丁螺環(huán)酮（Buspirone）與特拉唑嗪（Terazosin）中的哌嗪單元，也可順利進行甲基化反應，獲得相應的產(chǎn)物24-25，收率為55-72%。氟哌啶醇（Haloperidol）、利培酮（Risperidone）、克唑替尼（Crizotinib）和立他司特（Lifitegrast）前體中的哌啶單元，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物26-29，收率為44-70%。此外，一系列氧雜不飽和環(huán)烷烴，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物30-34，收率為31-52%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對藥物分子進行了后期的衍生化（Table 2）。首先，N-Boc保護的氟西汀（Fluoxetine），可以40%的收率得到產(chǎn)物35，rr為5:1。有趣的是，吡喹酮（Praziquantel）的三級α-氨基位可進行甲基化反應，可以47%的收率得到產(chǎn)物36。這是所有反應中，唯一一個三級官能團化優(yōu)先于二級官能團化的例子。左乙拉西坦（Leviteracetam），可以25%的收率得到產(chǎn)物37，dr為1.8:1。氯吡格雷（Clopidogrel），可以28%的收率得到產(chǎn)物38，rr為1:1。利奈唑胺（Linezolid）中的噁唑烷酮環(huán)優(yōu)先進行甲基化反應，可以34%的收率得到產(chǎn)物39。食欲素受體OX1和OX2雙重抑制劑Filorexant類似物，可以54%的收率得到產(chǎn)物40，dr為4.3:1。N-Boc保護的伐倫克林（Varenicline），可以57%的收率得到產(chǎn)物41，mono/bis-Me為1.3:1。氯雷他定（Loratadine），可以49%的收率得到產(chǎn)物42。N-Boc保護的西他列?。⊿itagliptin），可以66%的收率得到產(chǎn)物43。奧拉帕尼（Olaparib），可以52%的收率得到產(chǎn)物44。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

蘇沃雷生（Suvorexant）是一種最暢銷的治療失眠的小分子藥物，以市售試劑分兩步可合成蘇沃雷生去甲基類似物45a（Table 3）。隨后，45a在標準條件下反應，可以62%的總收率獲得四種不同的甲基化產(chǎn)物，進一步證明了反應的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國普林斯頓大學David W.C. MacMillan課題組報道了一種飽和雜環(huán)化合物直接C(sp3)-H甲基化反應，合成了一系列甲基化衍生物。其中，通過HAT-SH2雙重催化策略的生物啟發(fā)反應（bioinspired reaction）是實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的有效新平臺。十聚鎢酸鹽催化劑的立體電子性質(zhì)可使多種飽和雜環(huán)進行選擇性α-雜原子官能團化反應，高價鎳-蝎型配合物（scorpionate complex）的獨特外層反應性可使反應在溫和的條件下有效的構建相應的鍵。此外，通過對一系列藥物分子的后期甲基化，進一步證明了反應的實用性。

文獻詳情：

Edna Mao, David W.C. MacMillan*. Late-Stage C(sp3)?H Methylation of Drug Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2023