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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

環(huán)丙烷骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)用化學(xué)品和香料中。由于其具有較大的環(huán)張力以及具有獨(dú)特的成鍵模式使它們具有其它碳環(huán)不具備的反應(yīng)活性，因此環(huán)丙烷可以作為重要的合成砌塊應(yīng)用在有機(jī)合成中。到目前為止，已發(fā)展的環(huán)丙烷的制備方法包括：金屬催化重氮烷的轉(zhuǎn)化；Simmons?Smith反應(yīng)；Kulinkovich反應(yīng)；Corey?Chaykovsky反應(yīng)；碳負(fù)離子的烷基化反應(yīng)等。此外，利用貴金屬催化和光催化體系也可實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷的制備。

Erick M. Carreira課題組長(zhǎng)久以來(lái)的研究興趣主要集中于烯烴的官能團(tuán)化和光催化的合成轉(zhuǎn)化。因此，他們希望利用光催化來(lái)實(shí)現(xiàn)非活化烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)從而構(gòu)建取代的環(huán)丙烷。簡(jiǎn)單的環(huán)丙烷可以通過(guò)β-酮酯與鄰二溴化物反應(yīng)通過(guò)γ-溴-β-酮酯來(lái)制備而得。Stephenson課題組利用可見(jiàn)光催化實(shí)現(xiàn)了烯烴與α-溴丙二酸酯的原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）構(gòu)建了γ-溴丙二酸酯。隨后，Tokuyama課題組利用α-溴-β-酮酯在光催化下實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)的環(huán)丙烷化反應(yīng)。然而，利用非活化烯烴與α-溴-β-酮酯的直接分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)卻未有報(bào)道（Figure 2）。最近，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組發(fā)展了有機(jī)光催化非活化烯烴與α-溴-β-酮酯或α-溴丙二酸酯的分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)（Figure 1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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作者首先以α-溴-β-酮酯1a和苯基丁烯2a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試以及條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用0.5 mol% PC-1，2,6-lutidine（4.0 equiv），在MeCN（0.4 M）中，藍(lán)光照射下，空氣中室溫反應(yīng)6小時(shí)可以以97%的核磁產(chǎn)率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物3a（Table 1，entry 3）。值得注意的是，與已報(bào)道的方法不同的是，此轉(zhuǎn)化對(duì)空氣不敏感，可以在環(huán)境空氣中實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。此外，控制實(shí)驗(yàn)表明不存在光催化劑或沒(méi)有光照的條件下反應(yīng)是不發(fā)生的。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)α-溴-β-酮酯的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代（乙基、異丙基、苯乙基、叔丁基）的α-溴-β-酮酯可以順利與苯基丁烯2a反應(yīng)，以56-80%的產(chǎn)率得到目標(biāo)環(huán)丙烷化產(chǎn)物3a-3e。此外，一系列不同取代的烯烴均可兼容此轉(zhuǎn)化，以55-87%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷化產(chǎn)物3f-3t的合成。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以兼容羥基（3n）和烷基氯（3o）等官能團(tuán)（Figure 3）。 

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接下來(lái)，作者嘗試?yán)么宿D(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)非對(duì)映選擇性立體控制（Figure 4）。當(dāng)選用2,6-二叔丁基苯酯4作為底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以以61%的產(chǎn)率得到環(huán)丙烷產(chǎn)物6a（d.r. = 9:1）。此外，利用此方法還可以以45-71%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷6b-6f（d.r. = 7:1 -10:1）的合成，且產(chǎn)物中的2,6-二叔丁基苯基可以通過(guò)簡(jiǎn)單的皂化反應(yīng)去除。

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為了進(jìn)一步探索此轉(zhuǎn)化的兼容性，作者使用溴丙二酸酯7與2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，卻僅觀察到了γ-溴丙二酸酯產(chǎn)物（ATRA產(chǎn)物）。有趣的是，當(dāng)在體系中加入10 mol % LiBF₄后，可以以40%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷產(chǎn)物9a的合成。而當(dāng)使用PC-1（0.5 mol %），LiBF₄（1.0 equiv），2,6-lutidine（4.0 equiv），MeCN作溶劑可以以82%的產(chǎn)率得到丙烷產(chǎn)物9a。隨后作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用PC-2代替PC-1時(shí)，9a產(chǎn)率可以達(dá)到95%。與α-溴-β-酮酯的反應(yīng)體系相比，Li⁺在溴丙二酸酯反應(yīng)體系中起到了重要的促進(jìn)作用。接下來(lái)，作者對(duì)此環(huán)丙烷化反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性進(jìn)行考察（Figure 5）。一系列端烯、1,1-二取代、1,2-二取代、三取代烯烴均可兼容，以中等至良好的產(chǎn)率得到環(huán)丙烷產(chǎn)物9a-9r。值得注意的是，反應(yīng)可以兼容烯基錫（8l）和烯基硼酯（8m），這為產(chǎn)物的進(jìn)一步衍生化提供了多種可能性。當(dāng)將反應(yīng)放大量至克級(jí)規(guī)模時(shí)，可以分別以81%和85%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)9a（2 mmol）和9r（15 mmol）的合成。此外，利用產(chǎn)物9r還可以實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物olibanic acid（72%）的合成。

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為了對(duì)此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理有更深入的理解，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Figure 7）。作者通過(guò)對(duì)PC-1和PC-2的UV?vis吸光度進(jìn)行測(cè)試（Figure 7A）以及對(duì)激發(fā)態(tài)PC-1*, 1a, 2a 和2,6-lutidine的CV（Cyclic voltammetry）和Stern?Volmer關(guān)系進(jìn)行考察（Figure 7B），得出1a的還原是可行的且可以形成碳中心自由基10a（Figure 6）。當(dāng)在反應(yīng)中加入自由基捕獲劑TEMPO（1.0 equiv）時(shí)并沒(méi)有觀察到產(chǎn)物3a的形成，由此表明反應(yīng)包含自由基反應(yīng)路徑（Figure 7C）。10a與烯烴的加成后可能包含兩種反應(yīng)途徑。一是二級(jí)烷基自由基10b通過(guò)攫溴得到二級(jí)烷基溴10c和另一個(gè)β-酮酯自由基10a（Figure 6, D）。二是被氧化的光催化劑PC-1^?+ (E_1/2(PC^?+/PC) = 1.06 V vs SCE)可能會(huì)氧化10b (E_1/2(C⁺/C^?) = 0.47 V vs SCE)為碳正離子，其可以被溴或PC-1捕獲。且之前文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了噻嗪類光催化劑可以與正離子形成加合物。

由于在Yoon課題組之前報(bào)道的利用原子轉(zhuǎn)移自由基加成實(shí)現(xiàn)γ-溴丙二酸酯的合成過(guò)程中提及到的，開(kāi)關(guān)燈實(shí)驗(yàn)并不足以對(duì)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過(guò)程進(jìn)行評(píng)估，因此作者決定對(duì)量子產(chǎn)率進(jìn)行考察。當(dāng)使用溴酮酯1a與苯基丁烯2a（1.0 mmol規(guī)模）反應(yīng)120分鐘后，作者觀察到烯烴的轉(zhuǎn)化率為8%，量子產(chǎn)率Φ = 0.012，這與光氧化還原催化循環(huán)是一致的（Figure 7, D）。

作者發(fā)現(xiàn)在α-溴丙二酸酯的環(huán)丙烷化過(guò)程中LiBF₄是必需的，而在α-溴-β-酮酯的環(huán)丙烷化反應(yīng)中加入LiBF₄是不利于反應(yīng)的，使產(chǎn)物產(chǎn)率降低（34% vs 95%）并促進(jìn)了1a的分解。為了有效的實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷化過(guò)程，在堿（2,6-lutidine）的作用下實(shí)現(xiàn)中間體10c的烯醇化過(guò)程是必需的（Figure 6, E）。作者認(rèn)為丙二酸酯中間體（pK_a = 13）的烯醇化過(guò)程可以被路易斯酸（Li⁺）促進(jìn)，而對(duì)于乙酰乙酸酯中間體10c（pK_a = 11）的烯醇化過(guò)程則不需要。為了探索10c的烯醇化過(guò)程，作者在d₃-MeCN和D₂O（1 equiv）中進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)（Figure 7, E）。作者首先選用甲基丙二酸二甲酯和甲基乙酰乙酸乙酯作為模板底物來(lái)構(gòu)建10c。在LiBF₄和2,6-lutidine存在下，丙二酸酯和乙酰乙酸酯分別在9分鐘和5分鐘達(dá)到完全平衡（66%氘代率）。在不存在LiBF₄的條件下，僅有乙酰乙酸酯在2小時(shí)后達(dá)到平衡。這表明了在反應(yīng)條件下會(huì)形成烯醇中間體，并揭示了丙二酸酯（需要Li⁺）和乙酰乙酸酯（不需要Li⁺）的不同反應(yīng)性。此外，在堿存在下，溴酮酯1a會(huì)發(fā)生降解，而對(duì)于溴丙二酸酯則未發(fā)生降解。作者認(rèn)為L(zhǎng)i⁺既可以促進(jìn)1a的烯醇化，又可以促進(jìn)1a發(fā)生降解。因此，體系中需要最大化的實(shí)現(xiàn)中間體10c的烯醇化過(guò)程并發(fā)生環(huán)化以及盡可能少的使起始原料發(fā)生烯醇化（Figure 7, E）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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