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（圖片來源：Nat. Chem.）

利用有機(jī)化合物的可見光活化（有色底物、催化中間體、酶輔因子）已經(jīng)實現(xiàn)了多種未知的合成轉(zhuǎn)化，從而改變了傳統(tǒng)的反應(yīng)途徑，并促進(jìn)了新催化模式的發(fā)展。此類方法的應(yīng)用潛力在于能夠利用光子輻射的能量來獲得高能量中間體（如自由基）。然而，由于大多數(shù)有機(jī)分子是無色的，并且僅在紫外線區(qū)域內(nèi)具有吸收特征。因此通常需要昂貴的染料或貴重的過渡金屬光催化劑來吸收低能量的可見光輻射并觸發(fā)所需自由基的反應(yīng)活性。為了克服這一限制，化學(xué)家們通過光催化反應(yīng)策略，利用兩個無色有機(jī)分子之間的電荷轉(zhuǎn)移相互作用（一個是富電子的（供體），另一個是缺電子的（受體））來形成彩色的、具有可見光吸收的復(fù)合物：電子供體-受體（EDA）復(fù)合物（Fig. 1a）。早期采用的EDA復(fù)合物光激發(fā)方法僅限于使用電性上有明顯差異的兩個組分來實現(xiàn)，從而確保有效的電荷轉(zhuǎn)移相互作用。為了擴(kuò)大這一策略的普適性，該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到使用具有氧化還原活性的底物來實現(xiàn)。它們既作為EDA復(fù)合物的組成部分，也可以通過碎裂離去（Fig. 1b）。雖然利用這一策略已經(jīng)成功的實現(xiàn)了雜原子自由基和烷基碳中心自由基的形成，但利用其實現(xiàn)芳基自由基的形成則具有一定的挑戰(zhàn)。目前通過EDA復(fù)合物活化生成芳基自由基的策略僅限于使用缺電子的芳基鹵化物作為受體，其中需要吸電子基團(tuán)來誘導(dǎo)與供體間的有效電荷相互作用，并且需要預(yù)先引入鹵素官能團(tuán)以促進(jìn)SET還原時的碎裂過程（Fig. 1c）。如果能夠找到合適的氧化還原活性體系，其既具備芳基自由基前體的電子特征又能夠驅(qū)動彩色EDA配合物的形成，這將會實現(xiàn)一個廣泛適用的芳基自由基生成過程。最近，英國曼徹斯特大學(xué)David J. Procter課題組發(fā)展了利用硫鎓鹽作為光活性EDA配合物的受體，與新設(shè)計的胺給體催化劑結(jié)合使用，有效的實現(xiàn)了芳基自由基的生成。此外，作者利用這種通用的芳基自由基生成策略，在無金屬催化下分別實現(xiàn)了芳烴的位點選擇性C-H烷基化和C-H氰化反應(yīng)，并展示了它們在藥物和農(nóng)用化學(xué)品的合成和后期改造中的應(yīng)用（Fig. 1d）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者首先對不同的三芳基胺作為電子給體與硫鎓鹽2形成的光敏EDA配合物進(jìn)行篩選，以其與烯醇硅醚3的偶聯(lián)為模板反應(yīng)。實驗結(jié)果得出在一個苯環(huán)的C4位存在氯原子的G為最佳三芳基胺，可以以61%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4（Fig. 2a）。隨后，作者以G作為電子給體對硫鎓鹽2與烯醇硅醚3的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化（Fig. 2b）。當(dāng)在藍(lán)光（456 nm）照射下，使用1,2-DCE為溶劑可以以75%的產(chǎn)率得到α-芳基化產(chǎn)物4（Fig. 2b, entry 3）。當(dāng)將胺的量降低至10 mol%時，仍可以以63%的產(chǎn)率的到4（Fig. 2b, entry 4）?？刂茖嶒灡砻鳎跊]有光照下，反應(yīng)是不發(fā)生的（Fig. 2b, entry 7）。接下來，作者利用2和3之間光化學(xué)偶聯(lián)條件來嘗試實現(xiàn)其與叔丁基苯1的C-H直接烷基化一鍋串聯(lián)反應(yīng)（Fig. 2c）。通過向二苯并噻吩（DBT）亞砜和三氟甲磺酸酐的CH₂Cl₂混合液中加入1可以實現(xiàn)2的原位形成。粗混合液用2,6-lutidine中和，隨后向反應(yīng)容器中加入烯醇硅醚3和催化量的G（10 mol%）。接著用藍(lán)色LED照射混合物，純化后可以以57%的產(chǎn)率得到α-芳基化產(chǎn)物4（與2直接偶聯(lián)的效率接近，Fig. 2b, entry 2）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在確定了一鍋反應(yīng)策略的最優(yōu)條件后（Fig. 2c），作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 1）。實驗結(jié)果表明，當(dāng)使用4-氟苯基取代的烯醇硅醚作為光化學(xué)反應(yīng)中的偶聯(lián)配偶體時，苯、芳基或烷基取代的芳烴、芳基磺酰胺和酯以及苯甲醚衍生物等均可以很好的兼容此反應(yīng)體系，以40-85%的產(chǎn)率實現(xiàn)了相應(yīng)的α-芳基化產(chǎn)物5-23的合成。一系列官能團(tuán)，如三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、砜、苯甲酰基、三氟甲硫基、雜環(huán)、鹵素、甲磺?；⑶杌染杉嫒?。隨后，作者對烯醇硅醚的底物范圍進(jìn)行了探索。結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對一系列烯醇硅醚均具有良好的普適性，可以兼容如炔基、鹵素、酯基、硝基、三氟甲基、雜環(huán)等一系列官能團(tuán)（24-43）。最后，作者將此一鍋反應(yīng)放大至2 mmol規(guī)模仍可以以56%的產(chǎn)率（319 mg）實現(xiàn)24的合成，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。值得注意的是，除了個別例子外（8，11，23），大部分轉(zhuǎn)化均具有良好的區(qū)域選擇性，且在光化學(xué)反應(yīng)后回收的硫化物可通過氧化生成相應(yīng)的亞砜并循環(huán)使用。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在證實了發(fā)展策略的有效性后，作者接下來使用此芳基自由基的形成策略來實現(xiàn)其它C-H官能團(tuán)化過程。當(dāng)使用44（PXT⁺）與叔丁基異氰反應(yīng)，在胺供體I（25 mol%）、NaOAc（2.0 equiv）存在下，DMSO（0.4 M）為溶劑，藍(lán)色LED（456 nm）照射20小時可以以71%的產(chǎn)率實現(xiàn)氰基化產(chǎn)物46的合成（Table 2, entry 5）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

隨后，作者與之前一樣將體系優(yōu)化成一鍋反應(yīng)體系，可以以57%的總產(chǎn)率實現(xiàn)氰基化產(chǎn)物46的合成。在此體系中，氰基、磺?；Ⅴセ?、酮、鹵素官能團(tuán)化的苯基醚47-58、芳基醚59、氧雜環(huán)化合物56-57、芳基酯60、酰胺61-64以及其它芳香烴65-68均可順利實現(xiàn)此C-H氰基化過程。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以進(jìn)行大規(guī)模合成（64，48）（Table 3）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

此EDA配合物光激發(fā)的C-H官能團(tuán)化策略還可以兼容多種生物活性分子骨架（Fig. 3a）。例如，殺菌劑boscalid、激素oestrone、非甾體抗炎藥naproxen、高血脂藥物gemfibrozil、心律失常藥物mexiletine均可兼容此體系，以單一的區(qū)域異構(gòu)體、良好的產(chǎn)率分別實現(xiàn)C-H烷基化產(chǎn)物69-77和C-H氰基化產(chǎn)物70-78的合成。值得注意的是，利用此策略還可以實現(xiàn)高尿酸血癥治療藥物febuxostat的合成（Fig. 3b）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者對此轉(zhuǎn)化的機(jī)理進(jìn)行了探索。首先，C-H烷基化（Fig. 4a）和C-H氰化（Fig. 4b）反應(yīng)中各組分的紫外-可見光譜表明三芳基磺鹽和胺給體之間存在電荷轉(zhuǎn)移相互作用（紅移）。隨后，作者通過對不同硫鎓鹽與胺G參與EDA-復(fù)合體的光活化過程進(jìn)行探索（Fig. 4c）。與天然芳烴前體不同，硫鎓鹽氧化還原活化的芳香體系是EDA-復(fù)合物形成的原因。此外，硫鎓鹽活化的雜芳環(huán)是確保實現(xiàn)其與電子供體發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移相互作用的重要條件。最后，作者提出了此過程可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4d）：原位生成的硫鎓鹽（直接從非官能團(tuán)化的芳烴中獲得）和胺供體G之間形成的EDA配合物在光活化過程中驅(qū)動芳基自由基的形成；隨后通過芳基自由基捕獲生成易于氧化的自由基中間體；最后通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）得到還原活性催化劑G和碎裂過程得到目標(biāo)C-H官能團(tuán)化產(chǎn)物。

（圖片來源：Nat. Chem.）