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Angew：電化學(xué)條件下有機硼試劑調(diào)控的選擇性脫氟反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-12-22
導(dǎo)讀：近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林課題組與沙特國王科技大學(xué)（KAUST）的Magnus Rueping課題組合作，提出了一種電化學(xué)促進的新型碳氟鍵選擇性活化策略。該項研究利用電解反應(yīng)，通過添加不同的有機硼試劑，實現(xiàn)了多氟烷基的選擇性脫氟氫（氘）化反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的底物普適性和應(yīng)用性，反應(yīng)機理也得到了深入研究。
氟元素是元素周期表中電負性最大的元素，有機分子在引入氟原子后往往表現(xiàn)出獨特的物理、化學(xué)與生物特性，例如分子的親脂性、代謝穩(wěn)定性、抗氧化性、細胞膜穿透性、與靶標蛋白結(jié)合能力和生物可利用度等性質(zhì)都會隨著氟原子的引入而得到顯著改變。近年來，含有單氟或二氟烷基結(jié)構(gòu)的有機功能分子因其特殊的化學(xué)性質(zhì)，已經(jīng)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域顯現(xiàn)出巨大潛力和科研價值，上市藥物中如抗腫瘤藥吉西他濱、治療昏睡病的依氟鳥氨酸、抗炎藥物氟替卡松等均含有類似的結(jié)構(gòu)片段，如何通過簡捷高效的合成策略構(gòu)建這類重要化合物便成為醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。然而現(xiàn)有的合成策略通常使用高活性的氟烷基試劑，這會帶來成本高、穩(wěn)定性差、使用不便、反應(yīng)效率低、原子經(jīng)濟性差、反應(yīng)類型受限等諸多問題。
考慮到三氟甲基化合物的來源較為豐富，制備方法多且成本低，如果能夠?qū)⑷谆械囊粋€或兩個碳氟鍵進行選擇性活化，發(fā)展高效且經(jīng)濟的單氟或二氟烷基合成策略，這樣不僅可以避免使用高活性、高成本的氟烷基試劑，還能極大增強反應(yīng)的多樣性。中科大的汪義豐課題組與合作者曾在2021年發(fā)展了一種三氟甲基逐級可控的脫氟官能團化反應(yīng)，通過自旋中心轉(zhuǎn)移過程（SCS，spin center shift）產(chǎn)生關(guān)鍵的雙氟或單氟烷基自由基，從而轉(zhuǎn)化形成結(jié)構(gòu)多樣的雙氟或單氟產(chǎn)物（Science, 2021, 371, 1232）。東北師范大學(xué)的畢錫和課題組近期也報道了一種基于卡賓策略的可控漸進式氫化脫氟反應(yīng)，成功實現(xiàn)了多氟烷基酮的選擇性氫化脫氟過程（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e2021161）。
圍繞選擇性脫氟這一關(guān)鍵問題，近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林課題組與沙特國王科技大學(xué)（KAUST）的Magnus Rueping課題組合作，提出了一種電化學(xué)促進的新型碳氟鍵選擇性活化策略。該項研究利用電解反應(yīng)，通過添加不同的有機硼試劑，實現(xiàn)了多氟烷基的選擇性脫氟氫（氘）化反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的底物普適性和應(yīng)用性，反應(yīng)機理也得到了深入研究。
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圖1. 研究背景及本文的設(shè)計（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
研究發(fā)現(xiàn)，有機硼化物的使用對于選擇性氫化脫氟過程的實現(xiàn)起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。硼原子的外層空軌道能夠作為路易斯酸與含有孤對電子的羰基氧原子發(fā)生有效鍵合，促進電化學(xué)條件下對羰基的陰極還原過程，并穩(wěn)定電化學(xué)還原產(chǎn)生的烯醇式中間體（II）。在兩種不同芳基硼酸酯（2a和2b）的有效調(diào)控下，三氟乙酰胺和三氟乙酸酯結(jié)構(gòu)中的碳氟鍵可以被連續(xù)可控的切斷，高選擇性產(chǎn)生氫化脫氟的雙氟和單氟產(chǎn)物。 
在前述選擇性氫化脫氟反應(yīng)的基礎(chǔ)上，作者對反應(yīng)進行了拓展，以增強含單氟或雙氟結(jié)構(gòu)化合物合成的多樣性。例如，加入酮類物質(zhì)作為親電試劑，能夠有效制備含有氟烷基結(jié)構(gòu)的醇類產(chǎn)物。使用氘水作為主要氘源，脫氟氘代反應(yīng)同樣反應(yīng)良好，并且氘代率極高。作者將該策略應(yīng)用于生物活性分子的逐級脫氟氘化反應(yīng)中，進一步驗證了該方法在藥物分子精準修飾中的應(yīng)用潛力。
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圖2. 底物范圍（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通過密度泛函理論計算（DFT）對反應(yīng)歷程進行了詳細研究，并解釋了有機硼試劑的調(diào)控作用。機理研究表明，經(jīng)電化學(xué)還原產(chǎn)生的硼自由基負離子與底物羰基發(fā)生鍵合作用是整個反應(yīng)過程的決速步，該決速步的能壘與使用的硼試劑物種有關(guān)，并且決速步能壘會隨著脫氟過程的進行而逐漸升高，從而保障了脫氟過程的可控性。
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圖3. 機理研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
該項結(jié)果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的共同第一作者為哈工大（深圳）的博士研究生沈正加和沙特國王科技大學(xué)（KAUST）的朱宸博士，通訊作者為哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林副教授和沙特國王科技大學(xué)的Magnus Rueping教授。該研究工作也得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究等基金的大力支持。

總結(jié)

本文描述了通過電解進行的選擇性（氘代）加氫脫氟反應(yīng)的發(fā)展。該反應(yīng)表現(xiàn)出顯著的化學(xué)選擇性控制，這是通過添加不同的有機硼源實現(xiàn)的。該反應(yīng)操作簡單且可規(guī)模合成，一步即可獲得用于藥物化學(xué)應(yīng)用的高價值砌塊。此外，作者進行了DFT計算以研究反應(yīng)機理并解釋了觀察到的化學(xué)選擇性。


文獻詳情：

Zheng-Jia Shen,Chen Zhu, Xiao Zhang, Chao Yang, Magnus Rueping*, Lin Guo*, Wujiong Xia*. Organoboron Reagent-Controlled Selective (Deutero)Hydrodefluorination. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202217244

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