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含有α-立體中心的酰胺是一類重要的生物活性結(jié)構(gòu)。目前化學(xué)家們已通過不同方法以不對(duì)稱催化的方式合成酰胺，如酰胺的α-官能團(tuán)化，類卡賓化合物的C-H插入以及α,β-不飽和酰胺的加氫/硼氫化。盡管如此，手性酰胺的高效不對(duì)稱合成仍然具有挑戰(zhàn)性。

作為一種替代方法，氨基羰基化已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，它通過過渡金屬催化將簡(jiǎn)單烯烴、胺和CO 直接轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的酰胺。雖然含有一個(gè)α-立體中心的羧酸和酯可以通過不對(duì)稱羥基羰基化和烷氧基羰基化來制得，但用于合成α-取代手性酰胺的烯烴不對(duì)稱氨基羰基化反應(yīng)仍不成熟。銅和鈀催化的不對(duì)稱氨基羰基化反應(yīng)有所發(fā)展，但從脂肪烯烴合成手性酰胺的鈀催化方法存在底物范圍有限、對(duì)映選擇性低和區(qū)域選擇性中等的問題。因此，從脂肪不飽和底物直接合成α-取代手性酰胺的方法還有待進(jìn)一步研究。

銅催化硼化反應(yīng)是一種從不飽和底物和親電試劑制備多官能團(tuán)產(chǎn)物的有效策略。盡管Cu?B中間體可以與不飽和底物和親電試劑同時(shí)反應(yīng)，但迄今為止開發(fā)的大多數(shù)方法都是通過將不飽和底物遷移插入Cu?B，然后與親電試劑作用得到最終產(chǎn)物。目前，利用芳香烯烴作為底物通過銅催化的方法獲得具有α-立體中心的手性酰胺的方法已被報(bào)道，但烷基烯烴作為不飽和底物的類似反應(yīng)還是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

因此，作者做了大量工作希望突破這一底物限制。結(jié)合烯丙基銅中間體在不對(duì)稱反應(yīng)中的重要作用，作者成功實(shí)現(xiàn)了一種高對(duì)映選擇性的銅催化的芳基和烷基烯烴的不對(duì)稱硼化酰胺化反應(yīng)，烯丙基銅與異氰酸酯反應(yīng)可以高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性地獲得具有α-立體中心的α-乙烯基β-硼基酰胺。

圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以環(huán)己基聯(lián)烯1a和異氰酸芐酯2a為模型底物進(jìn)行條件篩選。最終作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)組成為Cu(OAc)₂（5 mol%）、L2-(S,S)（6 mol%）、B₂pin₂（2.5當(dāng)量）和NaOtBu（2.0當(dāng)量）時(shí)，可以在40 °C下以78%的產(chǎn)率和92:8的對(duì)映體比例(e.r.)生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。其它雙膦配體并不能提高產(chǎn)量和對(duì)映選擇性。使用Et₂O作為輔助溶劑提高了收率并保持了對(duì)映體選擇性。

圖2. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者在已有的最佳條件下進(jìn)行了底物拓展。首先是對(duì)聯(lián)烯部分的探索。結(jié)果表明，在對(duì)位(3c,3d)、間位(3e,3f)和鄰位(3g-3i)上具有給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的芳香烯烴反應(yīng)較為合適，產(chǎn)物的產(chǎn)率高（47-91%），對(duì)映選擇性好（95：5 er）。二氧五環(huán)和1-萘基也被耐受，能得到對(duì)映體富集的3j,3k。具有大位阻芳基基團(tuán)(3g-3i,3k)的產(chǎn)物具有良好的對(duì)映體比例（97:3 er）。值得注意的是，該反應(yīng)與具有簡(jiǎn)單脂肪鏈(3l,3m)、硅醚(3n)、酯(3o)、氯 (3p)和苯基(3q)的聯(lián)烯兼容，反應(yīng)產(chǎn)率高（61-92%），對(duì)映選擇性好（91:9-95:5 er）。作者用X-射線晶體學(xué)分析確定了主要對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型為S。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者探討了該反應(yīng)中異氰酸酯的底物范圍。簡(jiǎn)單的烷基異氰酸酯可產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物(3r?3t)，產(chǎn)率90-99%，含有4-甲氧基的異氰酸酯可高產(chǎn)率地（90%）得到3u，但對(duì)映選擇性較低（83:17 er）。含硅醚和烯丙基的異氰酸酯同樣適用，可以高效得到3v和3w（產(chǎn)率80%，92:8 er）。此外，當(dāng)使用任一手性配體(L2-S,S和L2-R,R)時(shí)，含有立體中心的異氰酸酯都能有效地轉(zhuǎn)化為酰胺產(chǎn)物(3x,3y)，這表明對(duì)映體的控制最終由手性催化劑控制。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者又進(jìn)一步研究了其它類型聯(lián)烯的反應(yīng)效果。1,1-二取代聯(lián)烯1aa可以獲得手性季碳產(chǎn)物4a，但反應(yīng)效果較差，僅有28%的產(chǎn)率和72:28 er。當(dāng)采用外消旋1,3-二取代聯(lián)烯1ab時(shí)，得到的產(chǎn)物4b具有較高的產(chǎn)率，良好的區(qū)域和立體選擇性(>20:1)和良好的對(duì)映選擇性。1ab與異氰酸芐酯反應(yīng)得到4c，產(chǎn)率為36%，er為95:5，而4d由外消旋聯(lián)烯反應(yīng)得到，對(duì)映選擇性有所降低。

圖5. 底物拓展三（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前人的研究和DFT計(jì)算，作者提出了一種可能的機(jī)理。首先， Cu(OAc)₂、L2和NaOtBu原位反應(yīng)生成具有催化活性的A。隨后A與B₂(pin)₂發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)得到Cu-B(pin)物種B。中間體B與聯(lián)烯1發(fā)生區(qū)域和化學(xué)選擇性反應(yīng)，得到烯丙基銅中間體C。C通過六元環(huán)椅式過渡態(tài)D經(jīng)過γ-加成到異氰酸酯中得到E。隨后E經(jīng)過質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物與A，催化循環(huán)繼續(xù)。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者驗(yàn)證了這一反應(yīng)在合成中的實(shí)用性。3n用TBAF脫去硅保護(hù)可以得到醇，氧化后的醛分子內(nèi)縮合生成δ-內(nèi)酰胺5，產(chǎn)率為70%，er良好(92:8)。用CuBr₂處理6的B(pin)后通過Cu-催化的Ullmann偶聯(lián)，可以兩步獲得相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺7 (98:2 e.r.)。當(dāng)用Pd/dppf進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)時(shí)，很容易獲得相應(yīng)的1,1-二取代烯烴8(60%收率，95:5 e.r)，而沒有競(jìng)爭(zhēng)性的差向異構(gòu)化或異構(gòu)化。銠催化3b的加氫反應(yīng)得到高非對(duì)映選擇性的9 (>95:5 d.r.)。通過對(duì)9的B(pin)基團(tuán)進(jìn)行立體保留氧化，高產(chǎn)率地得到具有良好的非對(duì)映選擇性的10(>95:5 d.r.)。該反應(yīng)可以高效地得到與羥醛縮合立體化學(xué)相反的產(chǎn)物10，兩步反應(yīng)得到的環(huán)氨基甲酸酯11的總收率達(dá)到50%。

圖7. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）