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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

酮類結(jié)構(gòu)普遍存在于化學(xué)原料和合成中間體中，它們是實現(xiàn)有機分子官能團化的重要轉(zhuǎn)化基團。由于酮羰基及其α-位活性較高，因此若想在其相對惰性的β-位直接實現(xiàn)官能團化則具有一定的挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的α,β-烯酮的共軛加成策略已經(jīng)在復(fù)雜分子合成中得到了廣泛的應(yīng)用。近些年，基于導(dǎo)向C-H金屬化或β-自由基的形成來位點選擇性地實現(xiàn)酮β-C(sp³)-H的官能團化得到了發(fā)展，但是均有特定的要求（Scheme 1A）。

芝加哥大學(xué)董廣彬課題組一直致力于開發(fā)鈀催化的氧化還原串聯(lián)策略利用有機鹵化物來直接實現(xiàn)羰基化合物的β-芳基化、β-烷基化、β-烯基化反應(yīng)。鑒于使用有機鹵化物時會產(chǎn)生化學(xué)計量副產(chǎn)物，因此使用非活化烯烴或炔烴等不飽和烴作為β-官能團化試劑會更具有優(yōu)勢。如Scheme 1B所示，在經(jīng)歷了α-金屬化和β-H消除后，金屬-氫中間體可以通過遷移插入被不飽和烴捕獲，從而生成新的碳-金屬物種。此碳-金屬物種隨后經(jīng)歷與烯酮的共軛加成可以實現(xiàn)β-官能團化，并在質(zhì)子化后再生催化劑。在此催化過程中，金屬催化劑始終保持相同的氧化態(tài)，且不會有化學(xué)計量副產(chǎn)物生成。

為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，作者最近發(fā)展了鈀催化環(huán)己酮與芳基炔烴的分子內(nèi)β-烯基化反應(yīng)（Scheme 1C）。然而，該反應(yīng)的底物范圍有限，且由于其具有多個副反應(yīng)，因此反應(yīng)效率較低。此外，詳細(xì)的機理研究并不支持所提出的金屬-氫化物途徑，而是涉及環(huán)金屬化和鏈轉(zhuǎn)移過程。為了克服這些缺點，探索基于不同催化機理的新催化體系勢在必行，且具有重要意義。最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組和武漢大學(xué)戚孝天課題組合作，發(fā)展了首例銥催化，利用內(nèi)炔來直接實現(xiàn)酮的β-C-H烯基化反應(yīng)。此反應(yīng)在不需要導(dǎo)向基團以及氧化劑的存在下即可實現(xiàn)環(huán)酮和非環(huán)酮的β-烯基化，且機理研究表明反應(yīng)經(jīng)歷了氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)途徑（Scheme 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以炔烴連接的非環(huán)酮1a作為模板底物進行反應(yīng)嘗試以及條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用10 mol% [Ir(COD)₂]BArF，40 mol% LiOt-Bu，40 mol% 4-氟苯酚，在DME（0.1 M）中，80^oC下反應(yīng)48小時。隨后加入HCl（0.5 M in 1,4-dioxane）進行后處理后（60 ^oC攪拌6小時）可以以82%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)β-烯基化產(chǎn)物3a（Table 1，entry 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對非環(huán)酮1的底物范圍進行探索（Table 2）。實驗結(jié)果表明，連有不同電性芳基的炔烴部分均具有良好的兼容性，以36-82%的產(chǎn)率得到目標(biāo)β-烯基化產(chǎn)物3a-3t。一系列不同的官能團，如苯基醚（3d）、磺酰胺（3f, 3t）、三氟甲基醚（3g）、鹵素（3h, 3i, 3n, 3j, 3q）、三氟甲基（3k）、氰基（3l）、酯基（3o）、萘基（3r）、硅醚（3v）、雜環(huán)（3s, 3t）、烷基（3u, 3v）等均可良好兼容。除了甲基酮以外，其它烷基取代的酮（3w, 3x）以及苯基酮（3y）也均可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。此外，苯環(huán)上的不同取代（3z, 3aa）以及羰基γ-碳上的不同偕二取代（3ab-3ae）均具有良好的兼容性。值得注意的是，當(dāng)γ-碳上不存在偕二取代時，可能是缺少了Thorpe-Ingold效應(yīng)，使得產(chǎn)物3af的產(chǎn)率相對較低（34%）。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了保留最初形成的環(huán)外烯烴部分，在不加入酸進行后處理的情況下，作者進行了進一步探索（Table 3）。在不經(jīng)HCl后處理的情況下，確實可以分離出相應(yīng)的γ,δ-烯酮2作為主要產(chǎn)物。進一步的研究表明，在沒有苯基連接的情況下，β-烯基化反應(yīng)仍可順利進行，以47-70%的產(chǎn)率生成簡單的環(huán)戊烷產(chǎn)物5a-5c。雖然Thorpe-Ingold效應(yīng)對此類底物仍然非常重要，但該方法展示了獲取更多樣化產(chǎn)物的潛力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除了非環(huán)酮外，作者對環(huán)酮的兼容性進行了探索（Table 4）。在對一系列反應(yīng)參數(shù)進行調(diào)控后，當(dāng)使用20 mol% 2,4,6-三異丙基苯甲酸A1和1.2 equiv Cs₂CO₃ 作為添加劑，1,4-二氧六環(huán)作溶劑時仍可以以31-60%的產(chǎn)率實現(xiàn)β-烯基化產(chǎn)物7的合成。值得注意的是，此類底物在之前發(fā)展的鈀催化反應(yīng)體系（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8962）中是不兼容的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入探索反應(yīng)機理，作者進行了同位素標(biāo)記實驗。首先，β-氘代底物4a-D在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)可以得到產(chǎn)物5a-D，且氘原子幾乎完全轉(zhuǎn)移到烯基上，由此表明烯基氫只來自酮的β-位（eq 1）。此外，β-氘代底物4a-D與非氘代底物4b的交叉實驗表明分子間并沒有發(fā)生氫遷移，由此說明β-氫的轉(zhuǎn)移過程必須是分子內(nèi)過程（eq 2）。這些實驗結(jié)果與之前Pd催化的β-烯基化反應(yīng)（其會涉及分子間的氫轉(zhuǎn)移過程）形成鮮明對比。最后，KIE實驗（KIE = 1.3）表明酮的β-位C-H鍵斷裂或α-位C-H鍵斷裂均不是此轉(zhuǎn)化的決速步驟（eq 3）。基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機理（Scheme 2）。首先，1b通過堿協(xié)助的α-脫質(zhì)子反應(yīng)形成Ir(I)烯醇中間體(A/B)后經(jīng)歷快速的β-氫消除，從而形成了Ir(I)-H中間體C；在此階段則會出現(xiàn)兩種可能的路徑。Path a表明Ir(I)-H經(jīng)歷了分子內(nèi)炔的插入，其中氫被加到末端碳上（中間體D）。隨后經(jīng)歷共軛加成和α-質(zhì)子化形成β-C-C鍵，并隨著Ir(I)的再生而得到目標(biāo)產(chǎn)物2b。Path b表明通過烯炔的環(huán)金屬化反應(yīng)可生成Ir(III)金屬環(huán)并構(gòu)建β-C-C鍵（中間體E）。隨后經(jīng)歷C-H還原消除和α-質(zhì)子化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物2b。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了區(qū)分上述兩種反應(yīng)途徑以及更深入地理解反應(yīng)機理，作者以1b為模板底物進行了DFT計算（Figure 1）（Figure 2）。實驗結(jié)果表明此Ir(I)催化的β-烯化反應(yīng)最有利的反應(yīng)途徑應(yīng)該是經(jīng)歷去質(zhì)子化、β-H消除、炔的endo插入、烯烴插入以及α-質(zhì)子化。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者進行了合成應(yīng)用實驗。首先，當(dāng)此轉(zhuǎn)化放大至克級規(guī)模合成時仍可以以74%的產(chǎn)率實現(xiàn)β-烯基化產(chǎn)物2a的合成（Scheme 3A）。隨后，作者利用合成出的產(chǎn)物2a進行了多樣合成轉(zhuǎn)化，包括烯基的雙羥化、酮的還原等，以良好的產(chǎn)率構(gòu)建了多種衍生化產(chǎn)物14-19（Scheme 3B）。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）