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（圖片來源：Nat. Commun.）

近幾十年來，奎寧一直吸引著合成有機(jī)化學(xué)家的注意，由于它包含了四個手性中心，因此高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)其合成具有很大的挑戰(zhàn)。自從1944年Woodward和Doering課題組首次實(shí)現(xiàn)了外消旋奎寧的合成后，Stork、Jacobsen、Kobayashi、Jacobsen、Aggarwal、Maulide以及Chen等課題組分別利用不同策略實(shí)現(xiàn)了手性奎寧的合成。近些年，有機(jī)催化已應(yīng)用于奎寧的全合成中。Hatakeyama和Ishikawa課題組分別利用有機(jī)催化策略實(shí)現(xiàn)了手性奎寧的合成。雖然目前已經(jīng)發(fā)展出了多種(-)-奎寧的不對稱全合成方法，但開發(fā)一種高效實(shí)用的合成方法仍然是必要的。此外，由于奎寧在藥物和有機(jī)催化中的重要性，發(fā)展其結(jié)構(gòu)的多樣衍生化具有重要意義。

一鍋法是指在一鍋反應(yīng)中形成多根鍵并構(gòu)建復(fù)雜分子的有效方法。此外，一鍋反應(yīng)操作通過原位淬滅過程可以避免多個純化步驟，從而最大限度地減少了化學(xué)廢物的產(chǎn)生并節(jié)省了時間。基于此，Yujiro Hayashi課題組提出了“pot economy”這一概念。隨后，該課題組基于這一概念完成了許多全合成。最近，Yujiro Hayashi課題組發(fā)展了利用有機(jī)催化介導(dǎo)，通過五鍋反應(yīng)以14%的總收率高效實(shí)現(xiàn)了(-)-奎寧的不對稱全合成。

Fig. 1展示了(-)-奎寧的逆合成分析過程。首先，(-)-奎寧6可以利用哌啶前體2通過分子內(nèi)的S_N2反應(yīng)實(shí)現(xiàn)C6-N鍵的構(gòu)建；而2可以通過喹啉與哌啶醛3的加成反應(yīng)來構(gòu)建；3則可以通過取代的哌啶衍生物4通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到；最后，4可以通過醛5、硝基烯烴6以及亞胺7的三組分偶聯(lián)反應(yīng)來合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

早些時候，作者報道了二苯脯氨醇硅醚介導(dǎo)的Michael反應(yīng)、aza-Henry反應(yīng)和半縮胺醛化反應(yīng)，一鍋實(shí)現(xiàn)了哌啶骨架的合成（Fig. 2）。由于在早期的研究中使用了簡單的起始原料，作者認(rèn)為在使用多官能團(tuán)化底物時是否可以高立體選擇性實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化將是一個巨大的挑戰(zhàn)。

（圖片來源：Nat. Commun.）

第一鍋反應(yīng)：

考慮到合成后期需要引入C10-C11雙鍵，因此作者選擇5作為起始原料。在二苯脯氨醇硅醚的催化下，5與硝基烯烴6發(fā)生不對稱Michael反應(yīng)，以92%的產(chǎn)率和98%的ee值得到了產(chǎn)物8（dr = 10:1）（Fig. 3）。然而，隨后的aza-Henry反應(yīng)則具有一定的困難。在作者之前的報道中使用了芳基醛形成的Ns（對硝基苯磺酰基）亞胺（Fig. 2）。而乙醛酸乙酯的Ns亞胺7a太不穩(wěn)定很難操作（Fig. 4）。利用對甲氧基苯胺衍生的亞胺7b由于太過穩(wěn)定也不能和8發(fā)生反應(yīng)。相應(yīng)的N-Boc亞胺7c雖然具有合適的穩(wěn)定性和反應(yīng)活性，但是其分離較困難。因此，作者選擇由相應(yīng)的磺酰基前體9與DBU原位生成N-Boc亞胺來參與反應(yīng)。利用8和9的串聯(lián)反應(yīng)（包括亞胺的生成和aza-Henry反應(yīng)兩步）可以很好的進(jìn)行，分別以35%和50%的產(chǎn)率得到了哌啶4和四氫吡啶10（Fig. 5）。雖然4是目標(biāo)產(chǎn)物，但對于全合成來說10是一個更合適的中間產(chǎn)物，因?yàn)閺?/span>4脫除NO₂通常需要苛刻的反應(yīng)條件。而4經(jīng)DBU處理可以62%的產(chǎn)率得到10。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

這些轉(zhuǎn)化均可以在一鍋中進(jìn)行（5 + 6→10）（Fig. 6）。首先，5與6發(fā)生不對稱Michael反應(yīng)得到8。隨后在同一容器中加入亞胺前體9和DBU后，發(fā)生了串聯(lián)反應(yīng)（原位亞胺生成、aza-Henry反應(yīng)、半縮胺醛化反應(yīng)）生成4。緊接著，4在DBU作用下消除HNO₂，得到10的C2非對映體混合物。最終以良好的總收率，高的非對映選擇性（C3 dr = 10:1）和良好的對映選擇性（98% ee）實(shí)現(xiàn)了中間產(chǎn)物10的合成，且反應(yīng)可以放大至十克級規(guī)模。需要注意的是，DBU作為堿在這個轉(zhuǎn)化過程中起到了三個作用：(1)生成亞胺(9→7c)；(2)促進(jìn)aza-Henry反應(yīng)；(3)消除HNO₂。

第二鍋反應(yīng)：

第二鍋反應(yīng)始于在-20 ^oC下用Et₃SiH和CF₃CO₂H（TFA）與10反應(yīng)來還原去除C2的羥基。當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度升高到室溫時，發(fā)生了脫Boc保護(hù)過程，生成烯胺12，而12可以發(fā)生互變異構(gòu)生成亞胺13。當(dāng)在反應(yīng)容器中加入NaBH(OAc)₃后，會發(fā)生立體選擇性還原得到14。加入CH₃CHO可以分解剩余的還原試劑，并在減壓下去除多余的CH₃CHO和TFA。因此，通過這種原位淬滅方法可以高效實(shí)現(xiàn)一鍋法序列反應(yīng)。

在反應(yīng)混合物中進(jìn)一步加入Boc₂O和Et₃N，可得到多取代的哌啶衍生物15（具有所需構(gòu)型的單一異構(gòu)體）。需要注意的是，TFA作為酸有三重作用：（1）它在低溫（-20 ^oC）下促進(jìn)10生成四氫吡啶；（2）在高溫下脫除Boc基團(tuán)；（3）生成亞胺離子13。使用同一種試劑在一鍋反應(yīng)中起多種作用體現(xiàn)了此合成策略的高效性。反應(yīng)可以以克級規(guī)模進(jìn)行，第二鍋反應(yīng)（10→15）的總產(chǎn)率為78%。

第三鍋反應(yīng)：

第三鍋反應(yīng)包括C10-C11烯烴制備和酯的還原。利用Matsuo的策略可以實(shí)現(xiàn)芳基硫醚15與16反應(yīng)，生成了烯烴17。接下來，在相同的反應(yīng)容器中低溫（-95 ^oC）下加入DIBAL可以實(shí)現(xiàn)酯的還原，通過一鍋兩步反應(yīng)以77%的產(chǎn)率得到了醛18，且此步驟仍可以實(shí)現(xiàn)克級規(guī)模合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

第四鍋反應(yīng)：

   第四鍋反應(yīng)涉及在醛18上引入喹啉骨架。根據(jù)Ishikawa的報道，由于喹啉的C2位是親電性的，因此由23生成的幾種喹啉金屬物種沒有與類似的醛發(fā)生反應(yīng)而生成了23的二聚體。因此其開發(fā)了由24生成的二氫喹啉鋰試劑作為親核試劑（Fig. 7）。為了合成奎寧的C2’衍生物，并降低喹啉在C2的親電性，作者選用2,4-二溴-6-甲氧基喹啉19作為喹啉前體。通過一系列條件篩選（Table 1），作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用i-PrMgCl·LiCl進(jìn)行鹵鎂交換在加入LaCl₃·2LiCl作為添加劑后可以分別以41%和44%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物20和epi-20（Table 1，entry 5）。此反應(yīng)可以放大至克級規(guī)模（Table 1，entry 6），且epi-20可以通過DMP氧化和LDBBA還原兩步轉(zhuǎn)化為20（85%）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

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第五鍋反應(yīng)：

當(dāng)用20與鋅和乙酸反應(yīng)后，C-Br鍵被還原為C-H鍵從而生成21。隨后21在原位生成的HCl作用下脫Boc和TBDPS保護(hù)得到哌啶22。當(dāng)使用吡啶作堿時，可以利用MsCl選擇性的與伯醇發(fā)生甲磺?；⒌玫竭哙さ柠}酸鹽。隨后在加入氨后可以得到哌啶2，且過量的氨可以通過減壓去除。最后2通過子內(nèi)的S_N2反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了C6-N鍵的構(gòu)建從而實(shí)現(xiàn)了(-)-奎寧1的合成。最后一鍋反應(yīng)（20→1）的總產(chǎn)率為55%。

當(dāng)使用Br(C2)-喹啉衍生物19作為親核試劑時，使得(-)-奎寧在C2’位置的衍生成為可能。利用類似的方法作者以20為原料以77%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了Br(C2’)-(-)-奎寧25的合成。此外，利用Sonogashira偶聯(lián)和Suzuki偶聯(lián)可以成功的在分子內(nèi)引入炔基、芳基和雜芳基，以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)26、27和28的合成（Fig. 8）。

（圖片來源：Nat. Commun.）