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Angew：老試劑新用途：Eschenmoser’s鹽用于吲哚嗪的甲酰化

來源：化學加原創(chuàng)      2022-12-14
導讀：對C-H鍵的甲?；磻菍⒕哂兄匾饔玫募柞；?雜)芳烴中的最直接方法。然而，經(jīng)典的甲?；椒ǖ目量虠l件使其官能團兼容性較差，大大限制了它們的應用。近日，西班牙阿利坎特大學Francisco Alonso課題組發(fā)現(xiàn)了Eschenmoser’s鹽對吲哚嗪(indolizine)的甲酰化反應。該反應直接簡便、條件溫和，以良好的收率得到甲酰化產(chǎn)物，且具有專一的區(qū)域選擇性。此外，這些化合物可以很容易地轉化為推拉染料，并且在亞硝酸鹽的比色檢測中具有很高的選擇性。
近年來，后期和遠端C-H官能團化在藥物發(fā)現(xiàn)中受到了廣泛關注，因為它們高原子經(jīng)濟性地實現(xiàn)了新化學鍵的連接。甲?；诤铣捎袡C化學中是一種用途廣泛的官能團，它與(雜)芳香族化合物的結合通常依賴于Vilsmeier，Reimer-Tiemann和Gatterman反應等經(jīng)典方法。然而，這些方法所涉及的活潑試劑和苛刻條件往往導致低收率和低選擇性（特別是當敏感官能團存在時）。吲哚嗪類化合物是合成雜環(huán)化學和藥物發(fā)現(xiàn)中的特殊分子平臺，由于其突出的光物理性質，常常存在于相關的藥理活性化合物中，并在材料科學中具有廣泛的應用。吲哚嗪-7-醛的合成通常需要在起始原料中預先引入甲?；蚯绑w官能團的轉化。因此，開發(fā)高化學選擇性與高區(qū)域選擇性的雜環(huán)后期C-H甲?；椒ㄊ呛鼙匾?。
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圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以1a為模型底物進行了條件篩選。首先是對經(jīng)典的甲?；椒ㄟM行篩選，最后發(fā)現(xiàn)Eschenmoser’s鹽與1a反應可以得到相應的醛3a，但是收率較低。為了解決這一問題，作者進行了更深入的優(yōu)化，對溶劑、堿、化學計量比、水的含量、氣體氛圍和反應時間等進行了大量嘗試，最終確定最佳條件為:1a/Eschenmoser’s鹽(2)/NaHCO3(1:2:2)，MeCN作溶劑，在空氣中反應8 h。
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圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者在最佳條件下進行了底物拓展。一般來說，吲哚嗪的反應性似乎更依賴于3位取代基的電子性質，而不是1-氨基取代基，但二芐基氨基取代的吲哚嗪的反應性相對較低(3a和3l)。3-烷基取代吲哚嗪3h效果最差。當3-芳基鄰位和對位具有負電性誘導作用的取代基時也會對反應造成不利影響，加熱可以有效提高收率(3l-3n)。相反，苯基(3b-3g)和4-甲氧基苯基取代的(3j和3k)吲哚嗪的產(chǎn)率為中等至良好，后者可能是由于甲氧基的給電子共軛效應。不管取代基的電子性質如何，所有的3-芳基吲哚嗪都以良好的產(chǎn)率(3o-3r)甲?；?對噻吩基取代吲哚嗪3s和3t也可以發(fā)生類似的反應。值得注意的是，在所有例子中，該反應都是區(qū)域選擇性的，甲?；刻幵谶胚徉旱?-位。
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圖3. 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了闡明反應機理，作者進行了一系列機理實驗。吲哚嗪1u與Eschenmoser’s鹽(2)反應得到唯一一個(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物而不是甲?；a(chǎn)物。接下來，作者試圖確定甲?；醒踉拥膩碓?。當加入2的甲?；磻兴牧吭黾訒r，吲哚嗪1b的轉化率逐漸顯著下降。這種變化可能與水作為副產(chǎn)物形成相一致。因此。在反應介質中加入水不利于取代反應生成所需的產(chǎn)物;但也不能排除是2與水反應失去活性。在干燥空氣的氣氛與1當量H218O的存在下進行1b的甲?；磻?，產(chǎn)物3b中18O的含量為19%。在干燥的MeCN中進行反應時，1a和1b的甲酰化反應活性急劇下降。在1b (m/z 276)的情況下，GC-MS觀察到一個副產(chǎn)物(m/z 274)，表明吲哚嗪發(fā)生了氧化。但當1b在標準條件和18O2下，并沒有觀察到明顯的18O摻入。因此，上述實驗證實(二甲氨基)甲基化吲哚嗪是最可能的中間體，并且空氣中的分子氧不是產(chǎn)物氧來源，而是HCO3-。如果考慮到實驗中僅有2當量的NaHCO3和1當量的H218O作為O源，則預計反應后18O含量應為14%，與實驗測定值(19%)接近。
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圖4. 機理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者提出了如下可能的反應機理: (a) 1與2之間通過1的二烯胺部分發(fā)生Friedel-Crafts反應; (b)堿促進的重芳構化得到Eschenmoser產(chǎn)物; (c)其被空氣中的氧氣氧化生成(二甲基)亞胺離子，同時生成水; (d)亞胺離子與后續(xù)的水反應形成氨基醇; (e)二甲胺消除的同時C=O鍵形成; (f) NaHCO3和Me2NH作用下的最終中和。當使用兩個當量的Eschenmoser鹽和NaHCO3時，可以更高產(chǎn)率獲得甲酰化產(chǎn)物，這可能與前者與原位生成的水反應導致部分失活有關。當吲哚嗪的3-位存在富電子的（雜）芳香取代基時，氧化步驟可能更有利;如果取代基是電中性時情況正好相反。
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圖5. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
考慮到中間體(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物在空氣中的氧化可能不像上述化合物那樣自發(fā)，為體現(xiàn)該方法的應用價值，作者選用了其它雜環(huán)進行嘗試，分別是吲哚、二氫呋喃和二甲苯胺。這三種底物均可產(chǎn)生(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物，但除了二甲苯胺少量(<10%)外沒有檢測到醛，因此必須額外添加氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，銅納米顆粒在活性炭(CuNPs/C)上的轉化是有效的，能以良好的分離收率得到預期的醛5-7（圖6）。
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圖6. 反應應用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

Francisco Alonso課題組重點介紹了Eschenmoser’s鹽在碳酸氫鈉存在下作為一種新型甲酰化劑的應用。當其應用于1-氨基吲哚嗪時，可以高區(qū)域選擇性地在7-位引入甲?；?，產(chǎn)率良好。該反應條件簡單且與氨基的存在相容?？朔私?jīng)典甲?；椒ㄔ谶@一轉化過程中的低效性。機理研究揭示了，甲酰基中的氧原子的來源是HCO3-。作者還證明添加氧化劑或催化劑(如CuNPs/C)可以強制促進(二甲氨基)甲基化中間體的氧化步驟，擴大了應用范圍。此外，這些化合物還可以很容易地轉化為推-拉染料，在亞硝酸鹽的比色檢測中具有很高的選擇性。


文獻詳情：

Teresa Antón-Cánovas, Francisco Alonso*. The Eschenmoser’s Salt as a Formylation Agent for the Synthesis of Indolizinecarbaldehydes and Their Use for Colorimetric Nitrite Detection. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202215916


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