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圖1. 紅光驅(qū)動(dòng)的C?N交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
鎳/光氧化還原催化可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)無配體的芳基胺化，使得C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)在藥物和材料化學(xué)中廣泛運(yùn)用。然而，在這些轉(zhuǎn)化中通常使用高能量的近紫外和藍(lán)光，根據(jù)Beer?Lambert?Bouguer定律，這些光在通過反應(yīng)介質(zhì)時(shí)會(huì)光衰減。同時(shí)這些高能量的光會(huì)增強(qiáng)底物和反應(yīng)中間體對(duì)光吸收的競(jìng)爭(zhēng)性，致使官能團(tuán)耐受度和目標(biāo)反應(yīng)性大大降低（圖2a）。根據(jù)Hadt及其合作者對(duì)“芳基-鎳鍵的均解率隨著波長(zhǎng)的增加而衰減”的描述（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516），Tomislav Rovis等人推測(cè)可以利用低能光來降低鎳/光氧化還原催化中的加氫脫鹵副產(chǎn)物。在此，他們報(bào)道了一種基于鋨的光敏劑/Ni/光氧化還原催化C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖2b），此反應(yīng)具有底物范圍廣、可大規(guī)模制備、較大的官能團(tuán)容忍度以及低副產(chǎn)物等優(yōu)點(diǎn)。
圖2. 深紅或近紅外光/鎳催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以1當(dāng)量的6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和3當(dāng)量的六氫吡啶為模板反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（表1）。由于氧可能會(huì)淬滅激發(fā)態(tài)的光催化劑，因此該反應(yīng)需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；作者發(fā)現(xiàn)Os(phen)3(PF6)2是一種有效的光催化劑，當(dāng)以1.8當(dāng)量的DABCO作為堿、DMSO作為反應(yīng)溶劑，僅使用0.05 mol% Os(phen)3(PF6)2，以此用于紅光（660 nm LED）驅(qū)動(dòng)NiBr2–3H2O （5 mol%）催化的C-N交叉偶聯(lián)，在反應(yīng)18小時(shí)后，可以得到高達(dá)96%的分離收率（表1， entry 1）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，光、光催化劑和鎳催化劑都是該反應(yīng)能夠順利進(jìn)行的必要條件（entries 2-4）；堿的存在和種類對(duì)高收率的獲得也同樣至關(guān)重要（entries 5-6）；進(jìn)一步減少鋨光催化劑的量、過少的六氫吡啶底物當(dāng)量，非氮?dú)獗Ｗo(hù)以及更大的波長(zhǎng)均會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)收率大幅度下降（entries 7-12）。
表1. 條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
該交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有很廣泛的底物范圍（圖3）。在鄰位、間位和對(duì)位具有不同電性取代基的芳基溴化物均可以良好的收率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（圖3a）；對(duì)于含有氮原子、N-雜環(huán)和對(duì)光敏感的順式烯烴類芳基溴化物，同樣可以較好地進(jìn)行偶聯(lián)而不會(huì)分解或異構(gòu)化（圖3b-c）；相對(duì)于經(jīng)典藍(lán)光（440-460 nm）催化的反應(yīng)，作者用實(shí)驗(yàn)證明了較低能量的紅光（660 nm）可以減少甚至消除加氫脫鹵副反應(yīng)的發(fā)生，從而提高交叉偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率（圖3d，圖4）；若將光的能量降低到740 nm，這種效應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大（圖3d，化合物24）。對(duì)于胺類親核試劑，各種環(huán)狀二級(jí)胺、伯胺、苯胺、具有α-氨基立體中心的手性胺，甚至肼和磺酰胺（需要加入催化量的吡咯烷）也都可以很容易地與芳基溴化物進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖3e-g）。在此基礎(chǔ)上，作者還運(yùn)用此交叉偶聯(lián)方法合成了多個(gè)傳統(tǒng)熱催化和光催化很難合成的藥物骨架分子。
圖3. 底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
圖4. 紅/藍(lán)光催化的C-N交叉偶聯(lián)產(chǎn)物和加氫脫鹵副產(chǎn)物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者通過氘代實(shí)驗(yàn)推測(cè)加氫脫鹵副產(chǎn)物的氫源來自于堿DABCO或體系里的痕量水；通過Stern?Volmer淬滅研究表明在660 nm下激發(fā)的鋨光催化劑會(huì)被DABCO淬滅；通過開/關(guān)光實(shí)驗(yàn)證實(shí)在沒有光的情況下該反應(yīng)停止，恢復(fù)光照后反應(yīng)可以繼續(xù)進(jìn)行。在此基礎(chǔ)上，作者提出如下可能的反應(yīng)機(jī)理（圖5）：首先催化劑OsII在被紅光激發(fā)后與堿DABCO發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成OsI，隨后又將NiII催化劑物種(I)還原成NiI物種(II)，接著與底物芳基溴化合物進(jìn)行氧化加成生成NiIII中間體(III)，該中間體III上的質(zhì)子被堿奪走后生成中間體IV，最后IV通過還原消除得到目標(biāo)C-N交叉偶聯(lián)產(chǎn)物并重新生成NiI(V)進(jìn)行下一個(gè)循環(huán)。
圖5. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)
Tomislav Rovis教授團(tuán)隊(duì)利用較低能量的紅光在反應(yīng)介質(zhì)中具有很強(qiáng)的穿透能力，開發(fā)了一種溫和高效的鎳/紅光氧化還原催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)具有底物范圍廣、官能團(tuán)兼容性好以及副產(chǎn)物少等優(yōu)點(diǎn)；還可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模合成制備。作者通過多種實(shí)驗(yàn)和表征解釋了該反應(yīng)的機(jī)制，這將非常有利于將低能光驅(qū)動(dòng)的Ni/光氧化還原反應(yīng)擴(kuò)展到其它合成領(lǐng)域。
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